2，2-双取代吡咯烷衍生物的不对称合成

发布时间：2023-03-18 20:37

　　2,2-双取代吡咯烷是广泛存在于活性天然产物和药物分子中的结构单元。这种C2位含有季碳的吡咯烷的不对称合成大都以手性化合物为起始原料。文献中这种手性季碳中心的制备方法存在浪费手性原料以及方法单一等问题。因此开发新的不对称合成2,2-双取代吡咯烷及其衍生物的方法显得尤为重要。随着不对称合成技术的发展,利用不对称催化方法制备手性化合物逐渐受到人们的重视。本课题在前期研究工作的基础上,利用不对称脱羧烯丙基化反应成功构建了2,2-双取代吡咯烷C2位的手性季碳中心。通过探索低价过渡金属催化的不对称脱羧烯丙基化反应的影响因素,详细考察了催化剂、手性配体、反应介质、温度以及添加剂等对反应性和立体选择性的影响,得到了优良的对映选择结果。在此基础上,优化了合成工艺,并进行规模化制备。合成的手性化合物可直接应用到三尖杉碱及其衍生物的合成上,为进一步的活性筛选提供了技术支持。以脯氨酸为原料,经与Boc酐、N,O-二甲基羟胺盐酸盐、芳基溴化镁反应,得到前体化合物2-苯甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及其衍生物。催化不对称脱羧烯丙基化的最优反应条件为:以5mmol%的Pd(dba)2为催化剂,12mmol%的(R)...

【文章页数】：117 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
第1章 绪论
    1.1 天然产物简介
    1.2 2,2-双取代吡咯烷结构在药物分子中的重要性
    1.3 不对称 2,2-双取代吡咯烷的合成方法
        1.3.1 消旋体化合物的拆分
        1.3.2 手性源法
        1.3.3 不对称催化合成法
    1.4 课题背景
    1.5 本课题研究内容
    1.6 反应路线的设计思路
第2章 不对称烯丙基化前体化合物的制备
    2.1 实验仪器与试剂
        2.1.1 实验仪器
        2.1.2 实验试剂
        2.1.3 溶剂的纯化干燥
    2.2 不对称烯丙基化前体化合物的制备
    2.3 实验部分
        2.3.1 1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷2甲酸的制备
        2.3.2 2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.3 2-苯甲酰基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.4 2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.5 2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯5羰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.6 2-(3-甲基苯甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
        2.3.7 2-(2-萘甲酰基)1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.8 2-(呋喃2羰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.9 2-(2-乙烯基苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.10 2-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.11 2-(3-氯苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.12 2-肉桂酰基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        2.3.13 2-戊酰基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
    2.4 本章小结
第3章 不对称脱羧烯丙基化反应
    3.1 实验仪器与试剂
        3.1.1 实验仪器
        3.1.2 实验所用主要试剂
    3.2 不对称脱羧烯丙基化反应
        3.2.1 脱羧烯丙基化反应
        3.2.2 不对称脱羧烯丙基化反应
        3.2.3 反应中碱的筛选
        3.2.4 反应中配体的筛选
        3.2.5 反应中溶剂的筛选
        3.2.6 反应温度的筛选
    3.3 验证实验
        3.3.1 验证实验一
        3.3.2 验证实验二
    3.4 实验部分
        3.4.1 2-烯丙基2苯甲酰基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        3.4.2 验证实验一
        3.4.3 验证实验二
    3.5 本章小结
第4章 底物拓展及应用
    4.1 实验仪器与试剂
        4.1.1 实验仪器
        4.1.2 实验试剂
    4.2 底物拓展及应用
    4.3 实验部分
        4.3.1 2-烯丙基2(3,4-二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.2 2-烯丙基2(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯5羰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.3 2-烯丙基2(3-甲基苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.4 2-(2-萘甲酰基)2烯丙基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.5 2-烯丙基2(呋喃2羰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.6 2-烯丙基2(2-乙烯基苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.7 2-烯丙基2(3-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.8 2-烯丙基2(3-氯苯甲酰基)吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
        4.3.9 2-烯丙基2肉桂酰基吡咯烷1羧酸叔丁酯的制备
    4.4 本章小结
结论
附录
参考文献
攻读硕士学位期间所发表的论文
致谢



本文编号：3763825