还原响应型淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

发布时间：2017-07-27 11:09

  本文关键词：还原响应型淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

  更多相关文章： 聚合物胶束 淀粉 二硒键 还原响应性 稳定性 主动靶向性

【摘要】：聚合物胶束逐渐发展成一种重要的纳米药物载体,它可以增溶,稳定疏水性药物和增强药物的生物利用率,从而进行一些具有挑战性的药物传递。然而,传统聚合物胶束通过扩散控制机理释放药物,通常会经历较长的时间,导致释药过于缓慢和不彻底,限制了药物对癌细胞的杀伤作用。与传统的胶束体系相比,智能纳米胶束已经引起了人们更大的兴趣。它们可以更好的稳定药物在其内部,而在某些特定的外部刺激(pH、氧化还原、葡萄糖、酶等)触发下释放出药物。目前,二硒键已经被认为是一种新型的、具有双重氧化/还原响应性的连接键。二硒键的键能比二硫键的键能低,使其更容易在还原环境下发生断裂。淀粉具有良好的生物相容性和生物可降解性,是药物传递系统中的重要候选者。基于以上考虑,本学位论文使用可溶性淀粉和3,3'-二硒代二丙酸为主要原料,制备了一系列两亲性的淀粉基聚合物胶束,并研究了其作为药物载体的性质。本学位论文主要包括以下三个方面:1.通过引入二硒键,使单甲醚聚乙二醇(mPEG)接枝到可溶性淀粉(St)的主链上,合成了一种新型的两亲性聚合物(mPEG-SeSe-St)。当mPEG-SeSe-St聚合物的浓度大于0.049 mg/mL(CMC)时,可以在水溶液中自组装形成球形的胶束(136nm)。mPEG-SeSe-St胶束具有优良的双重氧化/还原敏感性,在H2O2(0.1%(v/v))或GSH(1 mM)刺激下,胶束的粒径和结构会发生相应地变化。体外释药结果表明,在10 mM GSH下22 h后,只有45%的DOX从mPEG-SS-St载药胶束中释放出来,而在相同的时间和条件下,mPEG-SeSe-St载药胶束中的DOX释放速度更快且总量高达70%。这些实验结果再加上细胞内释药行为的研究和MTT细胞毒性的考察,证实了mPEG-SeSe-St胶束在药物传递系统中具有极好的应用前景。2.使用3,3'-二硒代二丙酸(DSeDPA)作为交联剂,使其交联到聚乙二醇改性后的淀粉(mPEG-St)的内核上,得到了新型的二硒键核交联聚合物(mPEG-StSeSex)。此外,还分别选用了3,3'-二硫代二丙酸(DPA)和辛二酸为交联剂,合成了类似mPEG-St-SSx和mPEG-St-CCx聚合物作为实验的对照组。当聚合物的浓度大于CMC时,所有核交联的聚合物都可以在水溶液中自组装形成胶束(120~160 nm)。对比于mPEG-St未交联胶束,核交联胶束无论在生理环境下还是在极端稀释环境下的稳定性都大大增强。还原响应性的研究显示,在1 mM DTT刺激下,mPEG-St-SeSex胶束比mPEG-St-SSx胶束更加敏感。体外释药结果表明,对比于mPEG-St-SSx(60%)和mPEG-St-CCx(20%)载药胶束,在相同还原环境(10 mM GSH)和时间(120 h)下,mPEG-St-SeSex载药胶束中的DOX释放速度更快且总量更多(85%)。CLSM结果表明,mPEG-St-SeSex载药胶束显示出了更高的抗肿瘤活性。MTT结果表明,mPEG-St-SeSex空白胶束显示出了更低的细胞毒性和更好的生物相容性。3.在mPEG-St-SeSex聚合物的基础上,将叶酸分子引入到淀粉的主链,得到了主动靶向性的、核交联聚合物(FA-St-SeSex)。FA-St-SeSex聚合物能够在水溶液中自组装形成球形胶束(155 nm)。在生理条件下,FA-St-SeSex胶束仍然保持了卓越的稳定性。在1 mM DTT刺激下,FA-St-SeSex胶束依然具备优良的还原响应性。CLSM结果显示,对比于mPEG-St-SeSex载药胶束,在MCF-7细胞中FA-StSeSex载药胶束有更好的细胞摄入率。MTT结果表明,FA-St-SeSex空白胶束拥有良好的生物相容性和较小的细胞毒性。FA-St-SeSex胶束具有卓越的细胞外稳定性、主动靶向性、敏感的还原响应性,以及优良的生物相容性等众多优点,使其在药物载体领域表现出非常大的应用潜力。
【关键词】：聚合物胶束 淀粉 二硒键 还原响应性 稳定性 主动靶向性
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O636.12;TQ460.1
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 文献综述11-30
• 1.1 前言11-12
• 1.2 天然多糖基聚合物胶束的研究进展12-15
• 1.2.1 壳聚糖基聚合物胶束13
• 1.2.2 纤维素基聚合物胶束13-14
• 1.2.3 淀粉基聚合物胶束14-15
• 1.3 刺激响应型淀粉基聚合物胶束的研究进展15-19
• 1.3.1 温度响应型淀粉基聚合物胶束16-17
• 1.3.2 pH响应型淀粉基聚合物胶束17-18
• 1.3.3 还原响应型淀粉基聚合物胶束18-19
• 1.4 基于二硒键的聚合物的研究进展19-22
• 1.4.1 基于二硒键的嵌段型聚合物20
• 1.4.2 基于二硒键的接枝型聚合物20-21
• 1.4.3 基于二硒键的超支化型聚合物21-22
• 1.5 本学位论文选题指导思想22-24
• 参考文献24-30
• 第二章 双重氧化/还原触发的、壳可脱落的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究30-49
• 2.1 前言30-31
• 2.2 实验部分31-35
• 2.2.1 原料31
• 2.2.2 仪器设备31-32
• 2.2.3 mPEG-SeSe聚合物的合成32
• 2.2.4 mPEG-SeSe-St聚合物的合成32
• 2.2.5 mPEG-SeSe-St聚合物的表征32
• 2.2.6 mPEG-SeSe-St胶束的制备32-33
• 2.2.7 mPEG-SeSe-St胶束的CMC值的测定33
• 2.2.8 mPEG-SeSe-St胶束的粒径和形貌表征33
• 2.2.9 mPEG-SeSe-St胶束在氧化/还原环境下降解行为的研究33
• 2.2.10 载药胶束的制备33-34
• 2.2.11 载药胶束在还原环境下体外释药行为的研究34
• 2.2.12 体外细胞毒性的研究34
• 2.2.13 mPEG-SeSe-St载药胶束在细胞内释药行为的研究34-35
• 2.3 结果与讨论35-44
• 2.3.1 mPEG-SeSe-St的结构分析35-37
• 2.3.2 mPEG-SeSe-St胶束的自组装行为37-38
• 2.3.3 mPEG-SeSe-St胶束的表征及其双重氧化/还原响应性38-40
• 2.3.4 胶束的载药和体外释药行为40-41
• 2.3.5 体外细胞毒性41-42
• 2.3.6 mPEG-SeSe-St载药胶束在细胞内的药物释放42-44
• 2.4 本章小结44-45
• 参考文献45-49
• 第三章 还原敏感型的、核交联的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究49-68
• 3.1 前言49-50
• 3.2 实验部分50-53
• 3.2.1 原料50-51
• 3.2.2 仪器设备51
• 3.2.3 mPEG-St聚合物的合成51
• 3.2.4 mPEG-St-SeSex聚合物的合成51
• 3.2.5 mPEG-St-SeSex聚合物的表征51-52
• 3.2.6 胶束的制备和表征52
• 3.2.7 胶束的稳定性52
• 3.2.8 胶束在还原环境下降解行为的研究52
• 3.2.9 载药胶束的制备52-53
• 3.2.10 载药胶束在还原环境下体外释药行为的研究53
• 3.2.11 载药胶束在细胞内释药行为的研究53
• 3.2.12 体外细胞毒性的研究53
• 3.3 结果与讨论53-63
• 3.3.1 mPEG-St-SeSex的结构分析53-55
• 3.3.2 交联对胶束CMC，Zeta电位和粒径的影响55-56
• 3.3.3 交联对胶束稳定性的影响56-58
• 3.3.4 胶束的还原响应性58-59
• 3.3.5 胶束的载药和体外释药行为59-60
• 3.3.6 载药胶束在细胞内的药物释放60-62
• 3.3.7 体外细胞毒性62-63
• 3.4 本章小结63-65
• 参考文献65-68
• 第四章 主动靶向型的、核交联的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究68-81
• 4.1 前言68-69
• 4.2 实验部分69-71
• 4.2.1 原料69
• 4.2.2 仪器设备69
• 4.2.3 mPEG-St-FA聚合物的合成69-70
• 4.2.4 FA-St-SeSex聚合物的合成70
• 4.2.5 FA-St-SeSex聚合物的结构表征70
• 4.2.6 FA-St-SeSex胶束的制备和表征70
• 4.2.7 FA-St-SeSex胶束的稳定性70
• 4.2.8 FA-St-SeSex胶束在还原环境下降解行为的研究70-71
• 4.2.9 FA-St-SeSex载药胶束的制备71
• 4.2.10 载药胶束的细胞摄取行为的研究71
• 4.2.11 FA-St-SeSex胶束的体外细胞毒性的研究71
• 4.3 结果与讨论71-77
• 4.3.1 FA-St-SeSex的结构分析71-73
• 4.3.2 FA-St-SeSex胶束的形貌和尺寸73-74
• 4.3.3 FA-St-SeSex胶束的还原响应性74
• 4.3.4 FA-St-SeSex胶束的稳定性74-75
• 4.3.5 载药胶束的细胞摄取行为75-76
• 4.3.6 FA-St-SeSex胶束的体外细胞毒性76-77
• 4.4 本章小结77-78
• 参考文献78-81
• 全文总结81-83
• 攻读硕士学位期间已发表的论文83-84
• 致谢84

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