几丁质合成酶抑制剂喹唑啉-2,4-二酮类新化合物的设计合成与生物活性研究
本文关键词：几丁质合成酶抑制剂喹唑啉-2,4-二酮类新化合物的设计合成与生物活性研究
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【摘要】：几丁质是真菌细胞壁的重要组成成分,它由几丁质合成酶催化合成。通过抑制几丁质合成酶的活性,阻止几丁质的生物合成,进而抑制真菌生长。而几丁质合成酶不存在于植物和哺乳动物中,故以几丁质合成酶为作用靶点的抗真菌药物研究,有希望开发出对人体低毒无害的抗真菌药物。喹唑啉-2,4-二酮类化合物具有多重生物活性,如抗艾滋、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、增强免疫等生理功能。近年来,很多研究者对喹唑啉-2,4-二酮进行了修饰,但是大多数是在喹唑啉酮的1位或3位引入新的基团。本文在分析了典型的几丁质合酶抑制剂结构的基础上,设计并合成了两类在喹唑啉酮7位取代的喹唑啉-2,4-二酮类化合物,通过非放射性高通量筛选法测试其几丁质合成酶抑制活性,并测定了其在抗真菌抗细菌方面的活性。主要工作概括如下:1、新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物的制备:以2-氨基对苯二甲酸二甲酯为原料,经取代、水解、关环等反应合成关键中间体1,3-二甲基喹唑啉-2,4-二酮-7-羧酸106,化合物106再与各中间体109a-u反应,合成了一系列新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110a-u。2、新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的制备:以甘露醇为起始原料,与丙酮缩合,再经高碘酸钠氧化得R-甘露醛缩丙酮113,化合物113与二氟溴乙酸乙酯经Reformatsky反应得2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯114。化合物114再与一系列胺通过酯的氨解,生成中间体116,中间体116和中间体106经缩合反应生成最终产物117a-t。3、探究反应条件对合成目标化合物的影响,得出了最佳反应条件。共合成化合物111个,其中69个化合物未见文献报道。目标化合物和部分中间体经1H NMR、13C NMR或HRMS谱确证。4、对所有目标产物进行了几丁质合成酶抑制活性测试。结果表明:部分化合物表现出较好的几丁质合成酶抑制活性,其中新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110o IC50值为0.68 mM,与多抗霉素B(IC50=0.19 mM)相比还存在一定的差距,有待进一步研究。新型喹唑啉2,4-二酮含氟酰胺类化合物也都表现出一定的几丁质合成酶抑制作用,化合物117d、117o在浓度为150μg/ml时,其抑制率分别为46.2%和46.3%,但是与多抗霉素B(78.0%)相比还存在一定的差距。5、用半倍稀释法,对所有目标产物进行了体外抗真菌和抗细菌活性筛选。体外抗真菌活性测试表明:喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110h、110l、110r、110o的抗真菌活性与对照药相当,甚至优于对照药。而新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物117c、117d、117e、117t具有良好的抗真菌活性,抑制活性与氟康唑相当,优于多抗霉素B。体外抗细菌活性测试表明:目标化合物对细菌的抑制效果相对来说比较弱,表明所设计的化合物具有选择性抗真菌作用。
【关键词】：喹唑啉-2 4-二酮 几丁质合成酶抑制剂 抗真菌 抗细菌
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O626
【目录】：
- 摘要6-8
- ABSTRACT8-10
- 第一章 几丁质合成酶抑制剂的研究进展10-26
- 1.1 核苷肽类化合物11-16
- 1.1.1 末端氨基酸的修饰12-14
- 1.1.2 Linker部分的修饰14-15
- 1.1.3 核苷部分的修饰15-16
- 1.2 非核苷肽类化合物16-20
- 1.2.1 喹啉类16-17
- 1.2.2 查尔酮类17
- 1.2.3 曼尼希酮类17
- 1.2.4 VA二唑类17-18
- 1.2.5 酰基肼类18
- 1.2.6 吡咯烷衍生物18-19
- 1.2.7 Phellinsin A类似物19
- 1.2.8 黄连素衍生物19
- 1.2.9 香豆素类衍生物19-20
- 1.3 从天然物中分离的化合物20-23
- 1.4 展望23-24
- 1.5 论文选题思想24-26
- 第二章 新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物的设计合成及生物活性研究26-58
- 2.1 引言26-27
- 2.2 新型喹唑啉 2,4-二酮酰胺类化合物的合成路线27-29
- 2.3 实验部分29-52
- 2.3.1 仪器和试剂29-31
- 2.3.2 中间体及目标化合物的制备31-45
- 2.3.3 体外抗微生物活性测试45-48
- 2.3.4 体外几丁质合成酶抑制活性测定48-52
- 2.4 结果与讨论52-56
- 2.4.1 合成部分52-53
- 2.4.2 体外抗生物活性测试结果与讨论53-55
- 2.4.3 几丁质合成酶抑制活性测试结果与讨论55-56
- 2.5 本章小结56-58
- 第三章 新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的设计合成及生物活性研究58-81
- 3.1 引言58-59
- 3.2 新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的合成路线59-60
- 3.3 试验部分60-74
- 3.3.1 仪器和试剂60-63
- 3.3.2 中间体及目标化合物的制备63-74
- 3.4 结果与讨论74-79
- 3.4.1 合成部分74-76
- 3.4.2 体外抗微生物活性测试结果与讨论76-78
- 3.4.3 几丁质合成酶抑制活性测试结果与讨论78-79
- 3.5 本章小结79-81
- 结论81-82
- 参考文献82-89
- 附录：部分化合物图谱89-101
- 附图一（酰胺类衍生物图谱）89-95
- 附图二（含氟酰胺类衍生物图谱）95-101
- 攻读硕士学位期间研究成果101-103
- 致谢103
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本文编号：592460
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