新型萘酰亚胺唑类化合物的设计合成及其抗微生物相关研究

发布时间：2017-08-19 11:28

  本文关键词：新型萘酰亚胺唑类化合物的设计合成及其抗微生物相关研究

  更多相关文章： 萘酰亚胺 唑 抗细菌 抗真菌 DNA 探针

【摘要】：萘酰亚胺化合物是一类由环状双酰亚胺和萘环骨架组成的重要含氮芳香杂环化合物。其富电子的大π共轭平面结构使萘酰亚胺衍生物能通过非共价键力与多种阳离子、阴离子、小分子及生物大分子等,如生命体中的DNA、酶、受体发生相互作用,在相关医学领域显示出广阔应用价值。目前,一些萘酰亚胺化合物作为抗癌药物已经进入临床试验阶段,许多作为潜在药物分子用于治疗其他疾病,如细菌、真菌感染,检测、诊断重要的生命分子,也得到了空前发展。与此同时,唑类化合物因其独特的结构骨架能与多种重要生物分子发生相互作用,被广泛应用于药物化学领域,并表现出优异的安全性、良好的药代动力学特点和宽广的生物活性,如甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑及氟康唑。鉴于此,基于当前萘酰亚胺及唑类化合物的研究进展,设计合成了一系列新型萘酰亚胺唑类抗菌化合物,探索目标化合物的制备方法及条件,并运用现代波谱手段对其结构进行表征;同时评估其体外抗细菌、抗真菌活性,并初步探讨其构效关系;运用紫外、荧光等波谱手段研究高活性化合物与DNA相互作用,初步讨论化合物的结构与抗微生物活性的作用机制。主要工作概括如下:(1)希夫碱萘酰亚胺咪唑类新化合物的制备:以4-溴-1,8-萘酸酐为原料,在无水乙醇作溶剂的条件下,与水合肼反应得到中间体II 1,再在乙二醇单甲醚作溶剂氮气保护下与吡咯烷、六氢吡啶及吗啉分别于125 oC回流,得到中间体II 2a c。将中间体II 2a c在甲苯作溶剂、五氧化二磷作脱水剂氮气保护下与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑经缩合反应得到萘酰亚胺化合物II 3a c。在乙腈作溶剂碳酸钾催化条件下,将2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑分别与卤代烷烃及苄卤反应得到化合物II 5a e,II 6a k,进一步与萘酰亚胺II 2c反应,分别得到目标化合物II 7a e,ii 8a k。作为对比,直接将ii 1与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑在同样条件下反应,得到化合物ii 4。(2)萘酰亚胺噻唑类新化合物的制备:以4-溴-1,8-萘酸酐为原料,在乙二醇单甲醚作溶剂条件下,分别与哌啶、吗啉、吡咯烷和二乙醇胺反应,待反应冷却后,得到固体,用乙醇重结晶后得到中间体iii 1a d。在dmf作溶剂无光条件下,乙酸锌作催化剂,氮气保护下中间体iii 1a d与2-氨基噻唑,及其生物等排体4-氨基-1,2,4-三唑,2-氨基苯并噻唑经缩合反应得到萘酰亚胺唑噻唑类化合物及其衍生物iii 2a d,iii 3a c和iii 4a c。(3)用1hnmr、13cnmr、ir、ms和hrms等现代波谱手段确证了目标化合物的结构。(4)体外抗细菌、抗真菌活性研究表明,化合物ii 7e能有效抑制大肠埃希杆菌jm109的生长,mic值为参考药物氯霉素的十倍。化合物ii 8i对所测菌株中的mrsa表现出强烈活性(mic=0.003μmol/ml),强于参考药物氯霉素(mic=0.05μmol/ml)和诺氟沙星(mic=0.02μmol/ml)。咪唑萘酰亚胺ii 7a,ii 7d,ii 7e对实用假性酵母菌表现出中等到高等的活性(mic=0.003-0.88μmol/ml),特别是化合物ii 7d,其活性为参考药物氟康唑的十倍。值得注意的是,化合物ii 8i对大部分真菌表现活性,特别是对白色念珠菌(mic=0.003μmol/ml)及实用假性酵母菌(mic=0.001μmol/ml)。(5)含二乙醇胺结构萘酰亚胺衍生物iii 2d对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌有较强的抑制活性,尤其是抑制铜绿假单胞菌(mic=0.003μmol/ml)的能力为所有目标化合物中最强,且优于药物氯霉素(mic=0.10μmol/ml)及诺氟沙星(mic=0.05μmol/ml)。含六氢呋喃结构三唑衍生物iii 3b抗大肠埃希杆菌jm109(mic=0.005μmol/ml)的活性强于氯霉素近二十倍(mic=0.10μmol/ml),与诺氟沙星相当(mic=0.003μmol/ml)。含吗啉结构三唑衍生物iii 3c对铜绿假单胞菌的mic值为0.005μmol/ml,为临床药物氯霉素的二十倍,诺氟沙星的十倍。化合物iii 3b对黄曲霉菌的最低抑制浓度为0.09μmol/ml,化合物iii 2d对黄曲霉菌的最低抑制浓度为0.17μmol/ml,分别是临床药物氟康唑的九倍及五倍。(6)初步构效关系研究表明,烷基链的链长(10个碳以上)对唑类萘酰亚胺的柔性及抗微生物能力有重要影响;引入含供电子或吸电子的苄环对唑类萘酰亚胺的活性影响不大。(7)细菌膜通透试验表明化合物II 8i能够有效地穿过革兰氏阳性(MRSA)和革兰氏阴性(变形杆菌)细菌细胞膜。化合物II 8i对MRSA耐药性、时间-抑菌动力学试验表明,相较于参考药物诺氟沙星,MRSA对化合物II 8i更难产生耐药性,化合物II 8i可以迅速抑制MRSA。此外,化合物II 8i与小牛胸腺DNA的荧光光谱、紫外光谱试验表明,化合物II 8i与DNA的作用方式是嵌入式。这些结果表明,化合物II 8i是一种潜在抗MRSA药物。(8)荧光光谱、紫外光谱试验表明,化合物III 2d与小牛胸腺DNA作用方式是嵌入式。化合物III 2d能与多种金属离子络合,特别是对Ni2+离子。进一步考察了目标化合物III 2d对不同浓度Ni2+离子的响应,发现其结合系数为1:1,结合位点可能是噻唑环及羰基。(9)利用GAUSSIAN 09对目标化合物III 2d进行计算,得到其静电势图。发现噻唑环及羰基具有最负的静电分布,表明目标化合物III 2d与带正电金属离子的结合部位最有可能是噻唑环及羰基片段。本论文共合成54个化合物,其中新化合物29个,包括希夫碱咪唑萘酰亚胺化合物20个,噻唑萘酰亚胺化合物3个,三唑萘酰亚胺化合物3个,苯并噻唑萘酰亚胺化合物3个。
【关键词】：萘酰亚胺 唑 抗细菌 抗真菌 DNA 探针
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O657.3;O621.3
【目录】：

• 中文摘要6-9
• ABSTRACT9-13
• 第一章 萘酰亚胺类化合物在医药领域研究进展及论文选题13
• Chapter 1 Recent development of naphthalimides in relational medicinal applicationsand strategy of this thesis13-44
• 本章详细中文摘要13-14
• 1.1 Introduction14-15
• 1.2 Naphthalimides as antimicrobial agents15-21
• 1.2.1 Non-azole naphthalimide antibacterial compounds15-16
• 1.2.2 Azole-derived naphthalimide antibacterial compounds16-19
• 1.2.3 Naphthalimides as antifungal agents19-21
• 1.3 Naphthalimides as artificial receptors21-29
• 1.3.1 Naphthalimides as artificial cation receptors22-25
• 1.3.2 Naphthalimides as artificial anion receptors25-27
• 1.3.3 Naphthalimides as artificial receptors for biologically important species27-29
• 1.4 Conclusion and prospects29-31
• 1.5 Strategy of this thesis31-32
• References32-44
• 第二章 萘酰亚胺咪唑类新化合物的设计合成及其抗微生物作用机制研究44
• Chapter 2 Synthesis and biological evaluation of Schiff base-linked imidazolylnaphthalimides as novel potential anti-MRSA agents44-90
• 本章详细中文摘要44-47
• 2.1 Introduction47-49
• 2.2 Results and discussion49-58
• 2.2.1 Chemistry49-50
• 2.2.2 Biological activity50-53
• 2.2.3 Bacterial membrane permeabilization53-54
• 2.2.4 Propensity to induce bacterial resistance54
• 2.2.5 Time?kill kinetic assay54-55
• 2.2.6 Interactions with calf thymus DNA55-58
• 2.3 Conclusion58-59
• 2.4 Experimental protocols59-72
• 2.4.1 General methods59-70
• 2.4.2 Antibacterial and antifungal assays70-71
• 2.4.3 Bacterial membrane permeabilization71
• 2.4.4 Development of resistance to compound II?8i71-72
• 2.4.5 Time?kill kinetic of compound II?8i72
• References72-77
• APPENDIX I77-90
• 1. Molecular spectroscopic assay procedures77-78
• 2. The NMR spectra of some target compounds78-90
• 第三章 萘酰亚胺噻唑类新化合物的设计合成及其抗微生物作用研究90
• Chapter 3 Synthesis and biological evaluation of a new class of antimicrobial thiazolylnaphthalimides90-128
• 本章详细中文摘要90-93
• 3.1 Introduction93-95
• 3.2 Results and discussion95-103
• 3.2.1 Chemistry95
• 3.2.2 Biological activity95-98
• 3.2.3 Interactions with calf thymus DNA98-101
• 3.2.4 Absorption spectra of compound III?2d to various metal cations101-102
• 3.2.5 Ni2+-titration induced the fluorescence spectra of compound III?2d102-103
• 3.2.6 Electrostatic potential of compound III?2d103
• 3.3 Conclusion103-104
• 3.4 Experimental protocols104-112
• 3.4.1 General methods104-110
• 3.4.2 Antibacterial and antifungal assays110-112
• References112-116
• APPENDIX II116-128
• 1. Molecular spectroscopic assay procedures116-117
• 2. The spectra of some target compounds117-128
• Conclusion128-131
• Financial Support131-132
• Acknowledgements132-133
• 致谢133-134
• A brief introduction to the author134
• 作者简介134-135
• Publications135
• 出版的专著135

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本文编号：700466