席夫碱与酰腙类金属配合物的合成及抗癌活性研究

发布时间：2017-09-01 11:35

  本文关键词：席夫碱与酰腙类金属配合物的合成及抗癌活性研究

  更多相关文章： 席夫碱 酰腙 金属抗癌药物 DNA相互作用 抗癌活性 细胞凋亡

【摘要】：1969年,顺铂的发现开辟了生物无机化学的新分支,即金属配合物作为抗肿瘤药物的新研究领域。研究发现金属配合物可与DNA有效结合,并通过抑制癌细胞DNA复制达到抑制恶性肿瘤增殖的效果。席夫碱及酰腙类配体本身具有优良的药用价值,广泛用于对抗细菌、结核以及麻风病等病症。基于此,本文设计合成了席夫碱与酰腙配体,成功合成了20个未见文献报道的金属配合物,通过单晶衍射法解析了它们的晶体结构,以多种光谱学方法研究了它们与DNA/BSA的相互作用;此外,本文选择了部分配合物深入研究了它们的DNA切割能力、抗肿瘤活性以及诱导癌细胞发生凋亡的机制。本文主要成果如下:1、以具有萘环平面的手性胺为底物合成了两对手性席夫碱对映体,及其12个过渡金属配合物。研究探讨了它们与DNA/BSA的相互作用,并选择四个铜配合物(5、6、11、12)进行了人工核酸酶与抗肿瘤活性研究。实验表明,四个铜配合物具有良好的抗癌活性,与顺铂近似。配合物11-12的抗癌机制如下:配合物进入癌细胞后,诱导癌细胞生成活性氧(ROS),活性氧刺激癌细胞生成caspase 3蛋白,由caspase 3诱导癌细胞进行凋亡程序;与此同时,配合物能够将癌细胞的细胞周期阻断于G2/M期。通过PCR实验发现,配合物11进入细胞后,刺激caspase 8的表达,进而上调了caspase 3蛋白的含量,以外源性通路诱导癌细胞发生凋亡;而配合物12是通过内源性通路,由活性氧刺激caspase 9的表达,进而提高线粒体内的Bax/Bcl-2门阀的比例,最终促进了caspase 3的上调,使癌细胞发生凋亡。2、选用酰腙配体合成了一个三核镍配合物、七个四核稀土配合物,通过单晶衍射法解析了单晶结构,用光谱学实验探讨了它们与DNA/BSA的相互作用。通过细胞毒性实验筛选,选择Ni(13)、Gd(18)、Dy(20)三个配合物进行了深入研究。研究发现三个配合物进入癌细胞后,能够促进癌细胞生成活性氧,使癌细胞进入凋亡程序,达到抑制恶性肿瘤增殖的效果。细胞周期实验证实,配合物13、18通过阻断癌细胞DNA复制于G0/G1期,达到抑制肿瘤增殖的目的;而配合物20却是通过阻断S期,打断DNA复制,进而抑制肿瘤增殖。
【关键词】：席夫碱 酰腙 金属抗癌药物 DNA相互作用 抗癌活性 细胞凋亡
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O641.4
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 第一章 绪论9-23
• 引言9
• 第一节 生物无机化学的热门领域9-15
• 1.1.1 荧光探针9-12
• 1.1.2 金属抗癌药物12-15
• 第二节 席夫碱与酰腙类金属抗癌药物15-17
• 1.2.1 席夫碱类金属抗癌药物15-16
• 1.2.2 酰腙类金属抗癌药物16-17
• 第三节 金属配合物与DNA的作用形式研究17-18
• 第四节 选题意义18
• 参考文献18-23
• 第二章 手性席夫碱类过渡金属配合物的抗癌活性研究23-72
• 第一节 引言23
• 第二节 水杨醛类席夫碱配体及其配合物的的合成与表征23-43
• 2.2.1 配体(R/S)-HL~1、(R/S)-HL~2的合成23-24
• 2.2.2 金属配合物的合成及表征24-27
• 2.2.3 晶体结构及圆二色谱的测定与描述27-43
• 第三节 配合物与CT-DNA和BSA的结合能力探讨43-54
• 2.3.1 实验仪器及试剂43-44
• 2.3.2 实验方法44-46
• 2.3.3 实验结果与讨论46-54
• 第四节 铜配合物核酸酶活性、抗癌能力和细胞凋亡机制研究54-67
• 2.4.1 实验仪器及试剂54
• 2.4.2 实验方法54-58
• 2.4.3 实验结果与讨论58-67
• 第五节 本章小结67-68
• 参考文献68-72
• 第三章 酰腙类金属配合物的抗癌活性研究72-97
• 第一节 引言72
• 第二节 酰腙类配体及其配合物的的合成与表征72-83
• 3.2.1 配体H_4L~3的合成72-73
• 3.2.2 金属配合物的合成73-75
• 3.2.3 晶体结构75-83
• 第三节 配合物与CT-DNA和BSA结合能力探讨83-89
• 3.3.1 实验仪器及试剂83
• 3.3.2 实验方法83-84
• 3.3.3 实验结果与讨论84-89
• 第四节 部分配合物的抗癌能力和细胞凋亡机制研究89-95
• 3.4.1 实验仪器及试剂89
• 3.4.2 实验方法89-90
• 3.4.3 实验结果与讨论90-95
• 第五节 本章小结95
• 参考文献95-97
• 结论97-99
• 附录 测试方法和仪器99-100
• 致谢100-101
• 个人简历 在学期间发表的学术论文与所获荣誉101

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本文编号：771853