配体调控的钯催化选择性合成α-，β-芳基吖丁啶类化合物

发布时间：2017-09-02 04:11

  本文关键词：配体调控的钯催化选择性合成α-，β-芳基吖丁啶类化合物

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【摘要】：α-位和β-位芳基取代的吖丁啶类化合物都是重要的药物活性中间体。本论文主要研究了钯催化N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷的芳基化反应以选择性合成α-位和β-位芳基取代的吖丁啶类化合物。这种区域选择性由配体控制,以PPh3为配体时,主要得到β-位芳基取代的吖丁啶类化合物,当配体为Cy-JohnPhos时,高选择性的生成了α-位芳基取代的吖丁啶类化合物(Scheme 1)。1.配体调控选择性合成α-位芳基取代的吖丁啶类化合物氩气保护下,1 equiv的吡啶硼酸酯与2 equiv的N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷,5 mol%的Pd2(dba)3,10mol%的Cy-JohnPhos,3 equiv的Cs2CO3在3 mL的DMF/H2O(15:1)中,80℃的油浴条件反应24 h是选择性合成α-位芳基吖丁啶类化合物的最优条件。该方法可得到中等收率(高达62%)以及较好选择性(α：β高达98：2)的α-位芳基取代的吖丁啶类化合物。此反应条件具有较好的底物适应性,对含有烷氧基、腈基、酯基等基团的底物都能适用(Scheme 2)。2.配体调控选择性合成β-位芳基取代的吖丁啶类化合物氩气保护下,1.5 equiv的吡啶硼酸酯与1 equiv的N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷,5 mol%的Pd(PPh3)4,2 equiv的K3PO4在3 mL的DMF/H2O(15:1)中,60℃的油浴条件反应24 h是选择性合成β-位芳基吖丁啶类化合物的最优条件。该条件下可得到中等到高收率(高达92%)以及高选择性(α：β高达8：92)的β-位芳基取代的吖丁啶类化合物。此反应条件也有很好的底物适应性,对含有腈基、酯基、环烷基、氨基等基团的底物都能适用(Scheme 3)。
【关键词】：N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷 吡啶硼酸酯 配体调控 钯催化 区域选择性 α-位 β-位芳基取代的吖丁啶类化合物
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O626
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 前言11-35
• 1.1 氮杂四元环类化合物11-12
• 1.2 芳香吖丁啶类化合物12-13
• 1.3 合成芳香吖丁啶类化合物的方法13-21
• 1.3.1 成环反应13-18
• 1.3.1.1 γ-氨基醇的环化反应13-14
• 1.3.1.2 β-烯丙基胺的环化反应14-15
• 1.3.1.3 环加成反应15
• 1.3.1.4 β-内酰胺还原反应15-16
• 1.3.1.5 1,3-双亲电试剂和胺的分子间反应16-17
• 1.3.1.6 分子内碳烷基化反应17
• 1.3.1.7 光延反应17-18
• 1.3.2 氮杂环丁烷的直接β-芳基化反应18-21
• 1.3.2.1 钯催化的Negishi偶联反应18-19
• 1.3.2.2 镍催化的Suzuki偶联反应19
• 1.3.2.3 通过无金属催化的偶联反应合成19-20
• 1.3.2.4 镍催化的还原交叉偶联反应20
• 1.3.2.5 通过铁和钴催化的交叉偶联反应合成20-21
• 1.4 过渡金属催化的烷基亲电试剂参与的Suzuki交叉偶联反应21-26
• 1.4.1 有机硼试剂和Suzuki交叉偶联反应概述22-23
• 1.4.2 钯催化的烷基亲电试剂参与的Suzuki交叉偶联反应23-25
• 1.4.3 镍催化的烷基亲电试剂参与的Suzuki交叉偶联反应25-26
• 1.4.4 铜催化的烷基亲电试剂参与的Suzuki交叉偶联反应26
• 1.5 本课题组在金属催化方面的研究进展26-29
• 1.6 课题的提出29-30
• 参考文献30-35
• 第二章 选择性合成α-, β-芳基吖丁啶类化合物的方法探究35-65
• 2.1 引言35
• 2.2 合成α-芳基吖丁啶类化合物的方法探究35-43
• 2.2.1 初始条件的探索35-36
• 2.2.2 催化剂和配体的探索36-38
• 2.2.3 碱和溶剂的探索38-40
• 2.2.4 反应时间、温度和原料用量的探索40-41
• 2.2.5 反应条件的适用性研究41-43
• 2.3 合成β-芳基吖丁啶类化合物的方法研究43-52
• 2.3.1 初步探索条件43-44
• 2.3.2 溶剂和碱的选择44-46
• 2.3.3 配体的影响46
• 2.3.4 探索反应时间、温度以及底物的用量46-48
• 2.3.5 反应条件的适用性研究48-52
• 2.4 反应机理的研究52-53
• 2.5 小结53
• 2.6 实验部分53-64
• 2.6.1 仪器和试剂53-54
• 2.6.2 N-Boc-芳基吖丁啶类化合物的合成54
• 2.6.3 HPLC标准曲线的制作54
• 2.6.4 N-Boc3碘代氮杂环丁烷的制备54-55
• 2.6.5 部分吡啶硼酸酯的合成55-56
• 2.6.6 目标产物表征数据56-64
• 参考文献64-65
• 第三章 总结65-66
• 附录66-90
• 个人简历、在硕士学位期间已发表文章90-91
• 致谢91

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