基于超分子聚合物前药的可注射载药水凝胶

发布时间：2017-09-06 23:00

  本文关键词：基于超分子聚合物前药的可注射载药水凝胶

  更多相关文章： 可注射水凝胶 pH响应 超分子前药 席夫碱反应 巯-烯“点击”反应

【摘要】：近年来在药物控释研究领域中,环境敏感聚合物得到了广泛的关注及应用,通过将抗肿瘤药物以可降解共价键修饰于环境敏感聚合物分子链上制备聚合物前药,大大提高药物的稳定性并实现其可控释放。然而,聚合物均存在分子量分布且分子量不明确,难以通过FDA审批进入临床应用。本课题基于主客体作用设计了一种pH敏感的超分子聚合物前药。选用金刚烷与β-环糊精这对稳定的主客体作用力作为结合点实现金刚烷改性的小分子前药和环糊精聚合物的稳固连接,很好地综合小分子前药的高纯度特点和环糊精聚合物的高稳定性优势。通过苯甲亚胺键将阿霉素修饰于对醛基苯甲酸金刚烷甲酯从而制备酸响应的小分子前药,分别制备两类可注射载药水凝胶体系。一类是通过天然大分子葡聚糖氧化改性用以接枝环糊精,小分子前药通过金刚烷与环糊精的主客体作用载到葡聚糖主链上形成超分子聚合物前药,通过水溶性羧甲基壳聚糖原位交联形成可注射载药水凝胶。另一类采用胺化环糊精与聚乙二醇二丙烯酸酯的迈克尔加成反应制备末端为双键的环糊精树枝状聚合物,通过环糊精和金刚烷间的主客体作用,合成超分子聚合物前药;最后通过多巯基聚乙二醇聚合物原位交联形成可注射载药水凝胶。实验结果表明,具有酸响应性的可注射水凝胶可在肿瘤部位局部给药,并实现持续刺激响应性药物释放。凝胶具备良好的生物相容性及生物降解性,有望作为一种临床应用的局部给药系统。
【关键词】：可注射水凝胶 pH响应 超分子前药 席夫碱反应 巯-烯“点击”反应
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O641.3;TQ460.1
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 绪论11-23
• 1.1 水凝胶11-15
• 1.1.1 水凝胶的天然材料11-14
• 1.1.1.1 壳聚糖11-12
• 1.1.1.2 葡聚糖12
• 1.1.1.3 透明质酸12-13
• 1.1.1.4 海藻酸钠13
• 1.1.1.5 明胶13-14
• 1.1.2 水凝胶的合成材料14-15
• 1.1.2.1 聚乙二醇及其衍生物14
• 1.1.2.2 聚丙烯酸及其衍生物14-15
• 1.1.2.3 聚乙烯醇15
• 1.2 可注射水凝胶的化学制备方法15-18
• 1.2.1 席夫碱反应15-16
• 1.2.2 “点击”反应16-18
• 1.3 环糊精18-20
• 1.3.1 环糊精的结构18-19
• 1.3.2 环糊精与金刚烷的主客体作用19-20
• 1.4 肿瘤的现状及治疗20-21
• 1.5 课题的提出21-23
• 第二章 基于席夫碱反应的可注射载药水凝胶23-43
• 2.1 引言23-24
• 2.2 实验部分24-26
• 2.2.1 原料与试剂24-25
• 2.2.2 原料及试剂的精制25
• 2.2.3 仪器与表征方法25-26
• 2.3 实验方法26-30
• 2.3.1 多醛基葡聚糖(PAD)的合成26
• 2.3.2 多醛基葡聚糖(PAD)醛基含量的测定26-27
• 2.3.3 乙二胺环糊精(Amino-CD)的合成27
• 2.3.4 环糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的合成27
• 2.3.5 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的合成27-28
• 2.3.6 超分子前药(PAD-CD/AD-DOX)的合成28
• 2.3.7 水凝胶的制备28
• 2.3.8 溶胀实验28-29
• 2.3.9 降解实验29
• 2.3.10 载药水凝胶的载药量及pH响应释放研究29-30
• 2.3.11 凝胶体外细胞毒性评价30
• 2.4 结果与讨论30-41
• 2.4.1 多醛基葡聚糖(PAD)的表征30-31
• 2.4.2 乙二胺环糊精(Amino-CD)的表征31-32
• 2.4.3 环糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的表征32
• 2.4.4 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的表征32-33
• 2.4.5 超分子前药(PAD-CD/AD-DOX)的表征33-34
• 2.4.6 水凝胶性能表征34-41
• 2.4.6.1 红外表征34-35
• 2.4.6.2 流变性能表征35-36
• 2.4.6.3 形貌表征36
• 2.4.6.4 溶胀性能表征36-37
• 2.4.6.5 降解性能表征37-38
• 2.4.6.6 载药水凝胶的载药量及pH响应释放分析38-40
• 2.4.6.7 凝胶体外细胞毒性评价40-41
• 2.5 本章小结41-43
• 第三章 基于巯-烯“点击”反应的可注射载药水凝胶43-68
• 3.1 引言43-44
• 3.2 实验部分44-46
• 3.2.1 原料与试剂44-45
• 3.2.2 原料及试剂的精制45
• 3.2.3 仪器与表征方法45-46
• 3.3 实验方法46-52
• 3.3.1 对甲苯磺酰化环糊精(Tosyl-CD)的合成46
• 3.3.2 乙二胺环糊精(ANIMO-CD)的合成46-47
• 3.3.3 双臂环糊精(PEG-AMINO-CD)的合成47
• 3.3.4 四乙烯五胺环糊精(TEPA-CD)的合成47
• 3.3.5 五臂环糊精(PEG-TEPA-CD)的合成47-48
• 3.3.6 聚乙烯亚胺环糊精(PEI-CD)的合成48
• 3.3.7 十六臂环糊精(PEG-PEI-CD)的合成48
• 3.3.8 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的合成48-49
• 3.3.9 超分子前药的合成49
• 3.3.10 聚(硫代苹果酸寡乙二醇酯)(POEGMS)的合成49-50
• 3.3.11 水凝胶的制备50
• 3.3.12 溶胀实验50
• 3.3.13 降解实验50-51
• 3.3.14 载药水凝胶的载药量及pH响应释放研究51-52
• 3.3.15 凝胶体外细胞毒性评价52
• 3.4 结果与讨论52-66
• 3.4.1 Tosyl-CD的表征52-53
• 3.4.2 AMINO-CD的表征53
• 3.4.3 PEG-AMINO-CD的表征53-54
• 3.4.4 TEPA-CD的表征54
• 3.4.5 PEG-TEPA-CD的表征54-55
• 3.4.6 PEI-CD的表征55
• 3.4.7 PEG-PEI-CD的表征55-56
• 3.4.8 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的表征56-57
• 3.4.9 超分子前药的表征57-58
• 3.4.10 POEGMS的表征58
• 3.4.11 水凝胶性能表征58-66
• 3.4.11.1 红外表征59-61
• 3.4.11.2 流变性能表征61-62
• 3.4.11.3 溶胀性能表征62
• 3.4.11.4 降解性能表征62-63
• 3.4.11.5 载药水凝胶的载药量及pH响应释放分析63-64
• 3.4.11.6 凝胶体外细胞毒性评价64-66
• 3.5 本章小结66-68
• 全文总结68-69
• 参考文献69-79
• 作者简介79
• 硕士期间相关科研成果79

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