沙坦类化合物的质谱学研究以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的定性定量研究

发布时间：2017-09-24 10:04

  本文关键词：沙坦类化合物的质谱学研究以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的定性定量研究

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【摘要】：高血压是常见的慢性疾病之一,其能引起患者脑部、肾脏以及心脏等器官的器质性和功能性病变,近几年患病率呈低龄化的趋势,并且在逐年上升。截止到2014年,我国高血压患病率已达到了29.6%,预计到2025年,全球高血压人口将达到15.6亿,对血压的控制已成为全世界亟待解决的问题。沙坦类药物是目前临床上常用的降压药品种,与其他类型的降压药相比,不仅具有更彻底的降压作用,而且还有高选择性、高特异性,不会引起干咳和血管性水肿等特点,被公认为是治疗高血压药物新的里程碑,与其他类型的降压药相比具有更广阔的开发研究和和应用前景。沙坦类降压药的种类有很多,比如奥美沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦酯等。阿齐沙坦酯是日本武田公司在2011年开发的一种新药,为阿齐沙坦的前体,其结构中VA二唑酮环和其他沙坦类药物(坎地沙坦酯、缬沙坦、奥美沙坦酯等)结构的四氮唑环均为生物电子等排体,前者可以弥补四氮唑在合成和生物代谢方面的不足,且具有较高的生物利用度(60%)和较长的半衰期。我们在前人的研究基础上,利用电喷雾离子阱质谱(ESI-MSn)技术开展了对沙坦类化合物质谱裂解机理的研究。通过分析多级质谱数据提出了新的裂解路径,并利用HR-MS、H/D交换实验及理论计算等辅助手段,验证了新的裂解途径的可行性。新的裂解机理的提出,为分析含杂原子化合物的质谱裂解机理提供了参考依据。阿齐沙坦酯有多种合成路径,在其合成过程中会不可避免地引入或生成相关杂质。我们利用HPLC-MS/MS联用技术建立了新的阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的分析方法,通过分析,在阿齐沙坦酯及其合成中间体中共发现了6个相关杂质,并通过对比HPLC相对保留时间对其结构进行验证。同时还利用UHPLC-Q-Exactive液质联用技术对这些相关杂质的最低检测限进行了测定。这些杂质的检测限在0.01-0.1μg/mL之间(S/N=2-3)。实验结果证明此方法灵敏度高,精确性好。本研究为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体质量提供了较好的检测方法,也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供了技术依据。
【关键词】：沙坦类化合物 质谱裂解 阿齐沙坦酯 中间体 HPLC-MS/MS 杂质 检测限
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5;O657.63
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第一章 前言10-29
• 1.1 抗高血压药物的分类及研究现状10-15
• 1.1.1 利尿降压药10-11
• 1.1.2 β-受体阻滞剂11
• 1.1.3 钙离子拮抗剂11-12
• 1.1.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂12-15
• 1.1.4.1 ACEI药物13
• 1.1.4.2 ARB药物13-15
• 1.2 沙坦类化合物的质谱学研究现状15-17
• 1.3 药物中的相关杂质及其研究概况17-27
• 1.3.1 药物中相关杂质的定义与分类17-18
• 1.3.2 药物质量控制理念的变化与发展18-19
• 1.3.3 药物中相关杂质检测的方法19-27
• 1.3.3.1 气相色谱法19
• 1.3.3.2 高效液相色谱法19-20
• 1.3.3.3 色谱-质谱联用法20-26
• 1.3.3.4 核磁共振波谱分析法26-27
• 1.4 阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质研究现状27-28
• 1.5 硕士论文主要内容及研究意义28-29
• 1.5.1 沙坦类化合物电喷雾质谱裂解规律的研究28
• 1.5.2 阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的检测研究28-29
• 第二章 沙坦类化合物电喷雾质谱裂解规律的研究29-48
• 2.1 引言29-30
• 2.2 实验部分30-31
• 2.2.1 样品与试剂30-31
• 2.2.2 仪器及质谱分析条件31
• 2.2.3 理论计算31
• 2.3 结果与讨论31-47
• 2.3.1 沙坦类化合物的质谱裂解数据31-33
• 2.3.2 ESI-MS~n质谱裂解分析33-44
• 2.3.3 裂解机理验证44-47
• 2.3.3.1 高分辨质谱验证裂解机理44
• 2.3.3.2 H/D交换质谱验证裂解机理44-45
• 2.3.3.3 理论计算45-46
• 2.3.3.4 单苯环化合物验证裂解机理46-47
• 2.4 本章小结47-48
• 第三章 阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的定性定量研究48-60
• 3.1 引言48-49
• 3.2 实验部分49-51
• 3.2.1 样品与试剂49
• 3.2.2 仪器及分析条件49-50
• 3.2.2.1 仪器及设备50
• 3.2.2.2 三重四极液质联用条件50
• 3.2.2.3 Q-Exactive液质联用条件50
• 3.2.3 实验方法50-51
• 3.3 实验结果与讨论51-59
• 3.3.1 液相色谱条件优化51-52
• 3.3.2 阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的检测52-56
• 3.3.2.1 相关物质初步检测52-53
• 3.3.2.2 相关物质的结构推测53-55
• 3.3.2.3 相关物质的结构验证55-56
• 3.3.3 阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的定量研究56-59
• 3.3.3.1 分析条件的优化56-57
• 3.3.3.2 检出限的测定57-59
• 3.4 本章小结59-60
• 第四章 结论60-62
• 参考文献62-68
• 附图68-98
• 在校期间发表论文98-99
• 致谢99

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本文编号：910771