基因突变和免疫分型预测膀胱癌患者PD-1/PD-L1阻断免疫治疗反应性的研究

发布时间：2023-03-19 05:17

　　背景:膀胱癌已成为全球最常见和最致命的癌症之一。据估计,2018年美国估计有81,190例新发膀胱癌病例和17,240例死亡病例,在中国,虽然发病率和死亡率相对较低,但发病率逐年增加,估计每年约有80,500例新发膀胱癌病例和32,900例死亡病例。近期,针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)的免疫检查点抑制剂的出现,彻底改变了转移性尿路上皮癌的治疗现状。然而,仅有15%至24%接受治疗的患者可以获得有效反应。有效预测晚期膀胱癌患者抗PD-1/PD-L1治疗的疗效仍然是一项巨大的挑战。在本研究中,我们对膀胱癌患者的基因组学、转录组学以及临床资料等多维数据类型进行综合分析,探究可有效反应膀胱癌患者抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物。方法:我们从公共数据库中下载了膀胱癌患者多维类型的数据,包括临床数据、mRNA表达谱数据、基因拷贝数变异数据和基因突变数据。分别分析膀胱癌的RNA测序数据、体细胞突变数据和PD-L1基因扩增数据。将膀胱癌样本分成4种肿瘤微环境免疫类型(TMIT),分别如下:TMIT I型:PD-L1和CD8A的表达水平分别高于其中位值;TMIT I...

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第一章 TP53和RB1 基因突变预测膀胱癌患者PD-1/PD-L1 阻断免疫治疗反应性的研究
    1 材料和方法
        1.1 人口统计学、临床和病理学数据
        1.2 mRNA表达谱和基因拷贝数变异分析
        1.3 体细胞突变数据分析
        1.4 基因集富集分析
        1.5 统计分析
    2 结果
        2.1 膀胱癌中TP53/ RB1 突变与PD-L1 表达的相关性
        2.2 TP53/ RB1 突变促进CD8+ T细胞浸润并激活T效应和干扰素-γ相关基因表达
        2.3 TP53/RB1 突变导致肿瘤突变负荷增加和膀胱癌突变谱的改变
        2.4 TP53/RB1 突变对细胞周期调控、细胞核分裂和DNA损伤与修复反应相关基因的影响
        2.5 TP53、RB1 突变膀胱患者对抗PD-1/ PD-L1 治疗显示出有利的临床益处
    4 讨论
    5 总结
第二章 基于PD-L1 表达水平和CD8+T细胞浸润强度的肿瘤微环境免疫分型预测膀胱癌患者PD-1/PD-L1 阻断免疫治疗反应性的研究
    1 材料和方法
        1.1 人口统计学,临床和病理学数据
        1.2 体细胞变异数据,mRNA表达谱和基因拷贝数改变分析
        1.3 基因集富集分析
        1.4 统计分析
    2 结果
        2.1 TMIT Ⅰ型膀胱癌与高体细胞突变负荷相关
        2.2 TMIT Ⅰ(高PD-L1/高CD8A)和TMIT Ⅱ(低PD-L1/低CD8A)的体细胞变异不同
        2.3 TMIT Ⅰ分型膀胱癌促进CD8+ T细胞浸润并激活T淋巴细胞效应因子和IFN-γ相关基因
        2.4 TMIT Ⅰ与抗肿瘤免疫相关信号通路显著相关
    3 讨论
    4 总结
全文总结
参考文献
致谢
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本文编号：3764635