透皮给药聚合物微针的系统设计与微热压印成型机理研究

发布时间：2020-10-01 19:05

　　微针是一种可以替代传统的皮下注射器和透皮贴片的新型给药工具,具有无痛微创、方便使用、意外针刺风险低等优点,可以输送大分子量药物。聚合物微针以其良好的生物相容性、生物可降解性、低成本及易于批量化生产等优势,有望成为未来透皮给药的主要方式。基于模具的微热压印技术具有加工成本低、工艺过程相对简单、复制精度较高等优点,但适用于制备聚合物微针的微热压印工艺还有待优化。本文以聚合物微针为研究对象,重点研究了聚合物微针单体结构及微针系统设计和微热压印技术制备聚合物微针工艺。主要研究内容如下:(1)结合人体皮肤结构,并考虑到微针的刺入特点,设计了圆锥形实心微针和空心微针,微针高度为55μm,顶部直径为50μm,底部直径250μm,空心微针孔道直径为30μm;对设计的微针进行了受力分析和强度校核,验证了两种结构微针在理论上的可靠性;对两种空心微针给药系统进行了概念设计。(2)借助DEFORM 2D对聚合物微针微热压印填充过程进行数值模拟。结果表明,非封闭微热压印会出现明显的边缘效应现象,设计的凸形流动坝结构能显著改善边缘效应,一致率最大可提升22.1%;在特定的热压印温度和热压印压力条件下,随着热压印时间的推移,聚合物填充速度逐渐减小,直到趋于零;在所研究的工艺范围内,热压印温度或热压印压力越大,微针型腔填充高度越大。(3)对微热压印技术制备聚合物微针进行了实验研究。实验结果表明,在所研究的工艺范围内,热压印温度或热压印压力越高,微针高度越高。热压印温度和热压印压力对微针高度的影响与仿真结果一致。达到聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)实心微针设计高度的工艺条件为(热压印温度,热压印压力):(120℃,12.78MPa)、(124℃,10.00MPa)、(124℃,12.78MPa)。聚乳酸(PLA)微针高度达到0.5mm以上的工艺条件为:热压印温度T≥120℃且热压印压力P≥16.75MPa。设计的微热压印辅助装置,不仅可以弱化边缘效应现象,还可以提高微热压印效率,可将热压印周期缩短10-20分钟。(4)进行了 PMMA微针猪皮促渗效果测试实验。结果表明,用微针处理过的猪皮比未处理过的猪皮水分散失速率更大,从实验开始时的水分含量相差不足1%,提高到实验2小时后最大相差9.6%;刺入比人体皮肤更厚的猪皮,施加压力达到60N时,微针阵列依然保持完好,说明所制备的微针能够安全有效的应用于人体皮肤透皮给药。
【学位单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：TH77
【部分图文】：

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微针几何结构不仅影响微针的强度和刚度，同时也对透皮给药效率起着关键作用。逡逑微针一般呈锥状结构，有三棱锥、四棱锥、圆锥等结构。按照加工工艺的不同，逡逑微针可分为同平面微针和异平面微针［２５］。同平面微针针体轴线和基板平行，图１－２邋（ａ）逡逑是扫描电镜下的孔状同平面钛（Ｔｉ）微针和普通皮下注射针头的比较图ＰＡ这种结构逡逑的优点是微针长度可精确控制，缺点是不易加工出二维阵列，微针数目较少。异平面逡逑微针针体轴线垂直于基板平面，易于形成微针阵列，微针数目多，但是微针高度受到逡逑限制，形成高深宽比的微针难度较大，异平面微针如图１－２邋（ｂ）所示逡逑

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逡逑注射式给药（ｐｏｋｅ邋ａｎｄ邋ｆｌｏｗ）、诱导式给药（ｉｎｄｕｃｅ邋ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）。图１－３是五种给药方式逡逑示意图。逡逑Ｉｆｆｆｆｆｆ邋Ｉ逦＿—逦ＷＩＷＩ逡逑：…二二逦—土、…逡逑：：二二二二：＇＇逦置逡逑ＷＷｆｆ邋Ｉ逦ｒｒ＾ａｓＴ逡逑Ｅ邋丨ｄ，’邋＊、，：：：．逦＊邋＊邋ｒ＇邋＊邋＜邋＊邋？：逡逑图１－３五种给药方式示意图：先刺后贴（Ａ）、逡逑先涂后刺（Ｂ）、先刺后释（Ｃ）、注射式（Ｄ）和诱导式给药（Ｅ）逡逑Ｆｉｇ．１－３邋Ａ邋ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｆｉｖｅ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｄｅｌｉｖｅｒｙ邋ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ：邋（Ａ）邋ｐｏｋｅ邋ａｎｄ邋ｐａｔｃｈ，邋（Ｂ）邋ｃｏａｔ邋ａｎｄ逡逑ｐｏｋｅ，邋（Ｃ）邋ｐｏｋｅ邋ａｎｄ邋ｒｅｌｅａｓｅ，邋（Ｄ）邋ｐｏｋｅ邋ａｎｄ邋ｆｌｏｗ，邋（Ｅ）邋ｉｎｄｕｃｅ邋ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ逡逑先刺后贴给药方式一般针对于实心微针，先将实心微针刺入皮肤然后移除，在皮逡逑肤上形成暂时的微通道，随后在皮肤刺入处贴上透皮贴或涂上药液，药液通过被动扩逡逑散的方式经过微通道渗入皮肤。这种方式相对简单，不需要外界设备辅助给药，也没逡逑有涂覆过程。但是这种给药方式不能精确控制给药，适合输送少量的强效药物。逡逑实心微针可以在针体表面涂覆一些药物

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逑ｎｏｎ逡逑图１－４微注塑成型同平面微针逦图１－５注塑成型ＰＣ微针逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ａ邋ｉｎ－ｐｌａｎｅ邋ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ邋ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ邋ｂｙ逦Ｆｉｇ．邋１－５邋Ａ邋ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ邋ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ邋ａｒｒａｙ逡逑ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ邋ｍｏｌｄｉｎｇ邋ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ逦ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ邋ｂｙ邋ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ邋ｍｏｌｄｉｎｇ邋ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ逡逑微热压印技术能够复制高深宽比的微结构，特征尺寸在几个纳米到几百个微米之逡逑间，复制精度较高、工艺较为简单、设备成本相对较低。Ｈａｎ等［５叫昔助ＵＶ邋（紫外）逡逑光刻法和镍电铸技术制备出了邋Ｎｉ邋（镍）同平面微针，多个组装形成Ｎｉ异平面微针阵逡逑列，其结构如图１－６所示。选用ＰＤＭＳ邋（聚二甲基硅氧烷）复制异平面微针阵列，获逡逑得ＰＤＭＳ微针阴模，以此为模具进行ＰＣ邋（聚碳酸酯）微针热压印，微针制品如图１－７逡逑所示。该异平面ＰＣ微针的高度可以通过调节同平面微针的长度（通过调节光刻掩膜逡逑的尺寸）和ＰＤＭＳ填充的深度而改变，微针间距可以通过调节垫片（ｓｐａｃｅｒｓ）的宽度逡逑和光刻掩膜的间距而改变

【参考文献】