基于心肌细胞传感器的药物药效与副作用检测及应用研究
发布时间：2021-04-17 16:30
药物安全性问题是当今世界一大挑战,它关乎人类的健康与安全,但每年药物引起的不良事件均时有发生。其中,药物引起的心脏副作用是新药研发项目终止以及造成上市药物撤回的一大主要因素,对公共健康、经济发展等造成严重影响。针对临床前药物心脏安全性研究而言,动物模型因药物评价过程的特殊性,其主要依赖于手工操作实现,通量较小,在实验效率上存在不足,因此近年来催生了许多高通量、功能性细胞水平药物评价的新方法。体外试验,特别是以心肌细胞作为分析对象,不仅能够在研发早期对于药物的心脏副作用给出准确判断,为后续试验提供方案制定与选择的参考依据,也可以对已上市流通的药物提供安全性全面评估,对药物研发降低成本,缩短周期,减少临床受试者风险,保障药物可信度等,均具有十分重要的意义。实验室阶段的细胞活性测定法通常使用标记式方法进行分析,如荧光染料（荧光素、离子染料）、还原性化合物（CCK-8,MTT试剂）等,只能获得单一时间点的细胞行为与状态,而电压钳、膜片钳和微电极阵列等目前较为成熟的工程技术只能提取单一参数,因此亟需一种方法来满足药物安全高通量、连续性与多参数评估的需求。本论文以细胞传感器技术为基础,使用HL-1...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：98 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１药开发过程中安全性评估流程??在新药研发过程中，临床前药物试验研究是关键的第一步，其评价目的在??
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浙江大学硕士学位论文???第一章绪论??中获得的证据可以更好得确认和聚焦药物潜在的心脏作用靶点，预测和推算下??一步体内试验研宄的安全性分析参数范围，最终建立临床评估的安全剂量标准??以及递增方案。临床前试验可选择对象广泛，包括各类细胞、组织、器官，以??及不同动物模型等，可以更有效得预测新药开发的人体风险［１５］。??屬４?ｋ??图１．３药物引起心脏安全性问题??１．２．２药物临床前心脏安全性评价模型??药物临床前心脏安全性评价需要涵盖药理学研宄与毒理学研究，需要结合??不同生物体特性进行分析，一般可以分为在体（／？?Ｆ／ｖｏ）动物模型和离体（／？??模型两类。??鼠、狗和猴子等作为传统动物模型，已有大量研究报道其在心脏相关药物??效应动力学和药物代谢动力学中的作用，包括急性、慢性、遺传毒性等［１６－１８］。??动物模型的成熟情况因种类而异，一般选择在６－〗２个月之间进行试验，而由于??药物安全性评估过程中涉及的体量非常大，以成百上万为单位进行，并且对动??物心脏影响分析主要集中于心脏结构和功能等评价，因此从经济与时间成本来??看，小动物模型由于体积小，培养成本低，给药方便，并且发育繁殖较快，在??近年来逐渐成为药物安全性评估的热点，如线虫，果蝇，斑马鱼等［１９，２（）］，可以??在标准９６孔板内生存数天。通过这些药物靶向基因序列与人体高度相似，以及??同样存在心血管系统及窦性心律的小动物模型，可以作为早期药物安全性评估??的有效支撑，快速消除对心脏结构或功能存在影响风险的化合物［２１］。动物模型??作为药物安全性评估的优点在于可以从整体角度，直观地反应出药物药效与副??５??
【参考文献】：
期刊论文
[1]2018年国家重大新药创制专项进展及十三五展望[J]. 桑国卫. 中国生物工程杂志. 2019(02)
本文编号：3143773
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：98 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１药开发过程中安全性评估流程??在新药研发过程中，临床前药物试验研究是关键的第一步，其评价目的在??
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浙江大学硕士学位论文???第一章绪论??中获得的证据可以更好得确认和聚焦药物潜在的心脏作用靶点，预测和推算下??一步体内试验研宄的安全性分析参数范围，最终建立临床评估的安全剂量标准??以及递增方案。临床前试验可选择对象广泛，包括各类细胞、组织、器官，以??及不同动物模型等，可以更有效得预测新药开发的人体风险［１５］。??屬４?ｋ??图１．３药物引起心脏安全性问题??１．２．２药物临床前心脏安全性评价模型??药物临床前心脏安全性评价需要涵盖药理学研宄与毒理学研究，需要结合??不同生物体特性进行分析，一般可以分为在体（／？?Ｆ／ｖｏ）动物模型和离体（／？??模型两类。??鼠、狗和猴子等作为传统动物模型，已有大量研究报道其在心脏相关药物??效应动力学和药物代谢动力学中的作用，包括急性、慢性、遺传毒性等［１６－１８］。??动物模型的成熟情况因种类而异，一般选择在６－〗２个月之间进行试验，而由于??药物安全性评估过程中涉及的体量非常大，以成百上万为单位进行，并且对动??物心脏影响分析主要集中于心脏结构和功能等评价，因此从经济与时间成本来??看，小动物模型由于体积小，培养成本低，给药方便，并且发育繁殖较快，在??近年来逐渐成为药物安全性评估的热点，如线虫，果蝇，斑马鱼等［１９，２（）］，可以??在标准９６孔板内生存数天。通过这些药物靶向基因序列与人体高度相似，以及??同样存在心血管系统及窦性心律的小动物模型，可以作为早期药物安全性评估??的有效支撑，快速消除对心脏结构或功能存在影响风险的化合物［２１］。动物模型??作为药物安全性评估的优点在于可以从整体角度，直观地反应出药物药效与副??５??
【参考文献】：
期刊论文
[1]2018年国家重大新药创制专项进展及十三五展望[J]. 桑国卫. 中国生物工程杂志. 2019(02)
本文编号：3143773
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