抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性和防耐药突变浓度研究

发布时间：2017-11-24 05:24

  本文关键词：抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性和防耐药突变浓度研究

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【摘要】：目的：测定SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉维酸、氯霉素、头孢他啶、多粘菌素E对临床分离Sm的最低抑菌浓度(MIC),并在此基础上选择米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星应用蒙特卡罗模拟进行PK/PD研究,评价不同种类抗菌药物,不同剂量治疗方案治疗Sm肺炎效果。应用体外杀菌曲线实验评价SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星、头孢他啶单药及两类药物联合对Sm的抗菌效应；基于耐药突变选择窗(MSW)理论,测定米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星单用及两类药联合限制Sm耐药发生的能力,初步探究Sm对替加环素的耐药机制。方法：(1)采用琼脂平板二倍稀释法测定SXT等9种抗菌药物对102株Sm的MIC,进一步选取体外抗菌活性高的米诺环素、替加环素、莫西沙星和左氧氟沙星,并结合肺炎患者的各抗菌药物的群体药代学参数,通过蒙特卡罗模拟计算不同治疗方案时达标概率(PTA),再计算治疗Sm肺炎的累积反应分数(CFR).(2)参照各抗菌药物药代学和药效学特点,采用杀菌曲线方法测定SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星和头孢他啶单药及两类药物联合的杀菌曲线。(3)采用琼脂平板二倍稀释法测米诺环素、替加环素、莫西沙星和左氧氟沙星对30株Sm的防耐药突变浓度(MPC),计算选择指数(SI=MPC/MIC);随机选取10株细菌,测定联合用药的MPC。(5)利用qRT-PCR技术测定耐米诺环素、替加环素突变菌株外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP的相对表达情况。结果：(1)80株临床连续分离非重复Sm对SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉维酸、氯霉素、多粘菌素E和头孢他啶的敏感率分别为93.75%,95%,83.8%，80%,76.25%,76.25%,37.5%,22.5%和20%;22株对SXT耐药Sm对米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉维酸、氯霉素、多粘菌素E和头孢他啶的敏感率为86.4%,72.7%,40.9%,40.9%,500%,22.7%,13.6%和4.5%。(2)Monte-Carlo模拟分析表明,米诺环素100 mg 12h/次的CFR为96.2%；替加环素50/75/100 mg 12h/次的CFR分别为50.8%/67.1%/75.4%；左氧氟沙星500/750/1000 mg天／次的CFR为34.3%/48.0%/56.6%;莫西沙星400 mg天/次的CFR为45.7%。(3)杀菌曲线表明SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星和头孢他啶单药均不能抑制细菌的生长,而两药联合可以使细菌的浓度下降；对莫西沙星敏感菌株,SXT和莫西沙星有联合效应。(4)米诺环素对Sm的MPC值为4-32 μg/mL, SI范围为4-32；替加环素对Sm的MPC值为4-32 μg/mL, SI范围为4-128；莫西沙星对Sm的MPC值为4-64μg/mL, SI范围为8-64；左氧氟沙星对Sm的MPC值为8-32μg/mL, SI范围为8-64。米诺环素、替加环素分别联合4μg/mL莫西沙星和4 μg/mL左氧氟沙星后MPC无明显下降。(5)外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP在米诺环素、替加环素药突变菌株表达有不同程度升高。结论：(1)SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉维酸对临床连续分离Sm有高的体外抗菌活性;米诺环素和替加环素对SXT耐药菌株保持高的抗菌活性。(2)蒙特卡罗模拟分析表明除米诺环素外,替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星单药治疗Sm肺炎的疗效并不理想。(3)SXT、米诺环素、替加环素、莫西沙星和头孢他啶两药联合以无关作用为主,SXT与莫西沙星联合作用优于其它药物组合。(4)米诺环素、替加环素、莫西沙星、左氧氟沙星MPC较高、MSW宽,单用药易致细菌耐药发生；联合应用四环素类和喹诺酮类药物防耐药突变能力并不优于单药。(5)Sm突变菌株对替加环素的耐药与外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP高表达相关。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R446.5

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本文编号：1221181