氯胺酮依赖者神经营养因子与认知功能研究

发布时间：2018-06-21 11:39

本文选题：氯胺酮 + 单核苷酸多态性　；参考：《广州医科大学》2017年博士论文

【摘要】：背景氯胺酮是苯环己哌啶的衍生物,是非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(Nmethyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂。氯胺酮于20世纪90年代传入我国并成为了青年人群最常被滥用的新型毒品之一。目前研究发现,氯胺酮会引起认知功能障碍。多项在健康志愿者身上进行的研究表明,在给予快速静脉注射后,氯胺酮会引起回忆、再认、注意力、言语记忆、情景记忆、语义记忆、工作记忆障碍,同时也损害识别记忆、程序性学习过程、反应抑制能力、感觉运动信息处理能力,可减慢语言加工过程,但知觉启动、执行功能不受影响。在氯胺酮滥用人群中所做的研究也发现其存在认知功能缺陷。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在突触可塑性、学习和记忆中起着关键作用。神经生长因子(neural growth factor,NGF)能促进神经系统的生长、发育,并增强突触可塑性,具有神经元营养和促进神经元突起生长双重生物学功能。氯胺酮能引起大鼠脑组织BDNF、NGF水平改变。Ricci团队的研究结果显示,氯胺酮滥用者的血清BDNF水平升高,而NGF无明显改变。BDNF Val66Met基因多态性对成熟BDNF的功能无影响,但会改变proBDNF的细胞内加工和对分泌性颗粒的附着性,从而影响成熟BDNF的分泌;进而影响人类海马、额前皮质的解剖结构和记忆等认知功能。国内外研究发现,此基因多态性与海洛因依赖、甲基苯丙胺滥用相关,但未发现其与酒精依赖、烟草依赖的关联。目前尚未见氯胺酮依赖与BDNF Val66Met多态性关系的研究。目前关于氯胺酮对BDNF、NGF影响的研究多局限在动物身上,Ricci等虽然对氯胺酮使用者血清BDNF、NGF的变化进行了初步探讨,但此研究纳入的受试者并非单一的氯胺酮使用者,而是多种物质滥用者,另外,认知功能研究中纳入的被试也是多种物质滥用者,这给研究带来了混杂因素;目前研究发现,氯胺酮依赖者存在认知功能改变与血清神经营养因子浓度变化,但这两者之间有什么样的关系,至今尚未见有文献报道;BDNF Val66Met多态性可影响BDNF水平以及记忆等认知功能,如果氯胺酮依赖者与正常人群存在Val66Met多态性差异,那么这种差异对血清BDNF浓度及认知功能改变是否有影响?这些问题尚未有研究解答。第一部分氯胺酮依赖者认知功能研究目的探讨单纯氯胺酮依赖者认知功能改变,阐明对认知功能变化的影响因素。方法63例氯胺酮依赖患者和65例正常健康被试入组后,接受认知功能测试(包括即刻/延迟逻辑记忆测试、即刻/延迟视觉再生测试、Stroop测验、威斯康星卡片分类测验和持续注意力测试),同时完成PANSS、BDI、BAI等量表评估,使用实时定量PCR法检测BDNF Val66Met多态性。使用析因方差分析法(以饮酒和吸烟情况作为分层因素)比较两组认知功能;使用单因素方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验对氯胺酮依赖者三种不同基因型人口学资料、精神心理量表评分和认知功能水平进行比较。氯胺酮依赖组的认知功能分别与年龄、教育水平、氯胺酮使用情况、精神心理状态进行相关分析;以氯胺酮依赖组的认知功能作为因变量,将前述相关分析中出现统计学意义结果的变量(包括年龄、教育水平、氯胺酮使用情况、精神心理状态)作为自变量,使用逐步回归法进行多重线性回归分析。两组在即刻视觉再生、延迟视觉再生、即刻逻辑记忆、延迟逻辑记忆、色词阅读、颜色干扰命名、按键丢失数(听觉CPT)、平均反应时间(听觉CPT)等指标上的差异有统计学意义;吸烟饮酒因素的主效应均无统计学意义;三因素间的交互效应均无统计学意义。AA组和GG组颜色干扰命名分的差异有统计学意义(p=0.006)。多重回归分析结果显示,即刻视觉再生分数受教育水平影响(F=5.074,p=0.028),教育水平越高,即刻视觉再生分数越高(β=0.277,p=0.028);延迟视觉再生分数受教育水平影响(F=5.637,p=0.021),教育水平越高,延迟视觉再生分数越高(β=0.291,p=0.021);即刻逻辑记忆分数受PANSS阴性症状分影响(F=7.099,p=0.010),阴性症状越重,即刻逻辑记忆分数越低(β=-0.323,p=0.010);延迟逻辑记忆分数受PANSS阴性症状分影响(F=6.003,p=0.017),阴性症状越重,延迟逻辑记忆分数越低(β=-0.299,p=0.017);颜色命名分数受到教育水平(F=4.358,p=0.041),教育水平越高,颜色命名分数越高(β=0.260,p=0.041);色词阅读分数受到教育水平和氯胺酮总使用时间(F=5.310,p=0.008),教育水平越高(β=0.255,p=0.038)、氯胺酮总使用时间越短(β=-0.277,p=0.025),色词阅读分数越高,从标准偏回归系数可知,氯胺酮总使用时间对色词阅读分数影响最大;颜色干扰命名分数受教育水平影响(F=4.613,p=0.036),教育水平越高,颜色干扰命名分数越高(β=0.267,p=0.036);听觉CPT按键错误数受氯胺酮总使用时间影响(F=5.260,p=0.026),氯胺酮总使用时间越长,听觉CPT按键错误数越高(β=0.293,p=0.026)。结果结论(1)氯胺酮依赖患者在情景记忆(包括视觉记忆和言语记忆)、选择性注意(反应控制)、听觉持续性注意等认知功能领域受损;(2)氯胺酮依赖患者教育水平越高,视觉记忆、选择性注意、反应控制能力越好;氯胺酮总使用时间越长,选择性注意、听觉持续性注意越差;阴性症状越重,言语记忆越差;(3)氯胺酮依赖人群中AA基因型是反应控制能力的风险因素。第二部分氯胺酮依赖者血清脑源性神经营养因子和神经生长因子研究目的探讨单纯氯胺酮依赖者血清BDNF、NGF改变,阐明血清神经营养因子与认知功能变化关系,以及影响血清神经营养因子水平的因素。方法93例氯胺酮依赖患者和41例正常健康被试入组后,使用ELISA方法检测血清BDNF、NGF水平,同时完成PANSS、BDI、BAI等量表评估,部分被试完成认知功能测试。使用析因方差分析法(以饮酒和吸烟情况作为分层因素)比较两组神经营养因子水平。氯胺酮依赖组的神经营养因子水平分别与认知功能、教育水平、氯胺酮使用情况、精神心理状态进行相关分析;以氯胺酮依赖组神经营养因子水平作为因变量,将前述相关分析中出现统计学意义结果的变量(包括教育水平、氯胺酮使用情况、精神心理状态)作为自变量,使用逐步回归法进行多重线性回归分析。结果两组在BDNF浓度、NGF浓度上的差异有统计学意义;吸烟饮酒因素的主效应均无统计学意义;三因素间的交互效应均无统计学意义。相关分析结果显示,氯胺酮依赖者认知功能与神经营养因子水平的相关系数均无统计学意义。多重回归分析结果显示,BDNF浓度受到氯胺酮使用频率和PANSS阳性症状量表分影响(F=13.517,p0.001),氯胺酮使用频率越低(β=-0.192,p=0.042)、PANSS阳性症状分越高(β=0.446,p0.001),BDNF浓度越高,从标准偏回归系数可知,PANSS阳性症状分对BDNF浓度影响最大。结论(1)氯胺酮依赖患者血清BDNF、NGF浓度降低;(2)氯胺酮依赖患者血清神经营养因子水平与认知功能无关;(3)氯胺酮依赖患者BDNF下降与氯胺酮高使用频率有关,且BDNF水平越低,阳性症状越轻。第三部分氯胺酮依赖与脑源性神经营养因子单核苷酸多态性Val66Met关联研究目的探讨BDNF基因Val66Met多态性与氯胺酮依赖的关系。方法76例氯胺酮依赖患者和90例正常健康被试入组后,使用实时定量PCR法检测被试的BDNF Val66Met多态性,使用ELISA方法检测血清BDNF、NGF水平。结果氯胺酮依赖组(χ2=1.839,p0.05)与正常对照组(χ2=3.795,p0.05)人群基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡法则。两组被试BDNF Val66Met等位基因A与G频率差异无统计学意义(χ2=1.173,p=0.279),基因型AA、GA、GG频率差异有统计学意义(χ2=6.595,p=0.037)。不同基因型氯胺酮依赖者之间的氯胺酮使用特征(包括首次使用氯胺酮年龄、总共使用氯胺酮时间、目前使用氯胺酮频率和日剂量)、抑郁情绪和血清NGF浓度差异均无统计学意义(p0.05)。不同基因型患者BDNF浓度的差异有统计学意义(χ2=18.586,p0.001),其中,AA组与GA组BDNF浓度的差异无统计学意义(Z=-0.390,p=0.697),AA组与GG组(Z=-3.399,p=0.001)、GA组与GG组(Z=-3.974,p0.001)BDNF浓度的差异有统计学意义。结论氯胺酮依赖者与健康人群在BDNF Val66Met等位基因A与G频率分布上无差异,在基因型AA、GA、GG频率分布上有差异。氯胺酮依赖人群中GG基因型携带者血清BDNF浓度高于GA基因型和AA基因型携带者。不同基因型氯胺酮依赖者之间,其成瘾物质使用特征、伴发的抑郁情绪以及血清NGF水平无差异。
[Abstract]:Neurotrophic factor ( NGF ) plays a key role in synaptic plasticity , learning and memory . The cognitive function of ketamine - dependent group was compared with age , education level , ketamine usage and mental state . The higher the visual reproduction score ( F = 5.074 , p = 0.028 ) , the higher the educational level , the higher the immediate visual reproduction score ( 尾 = 0.291 , p = 0.021 ) , the higher the educational level , the higher the delayed logical memory score ( 尾 = 0.291 , p = 0.021 ) ; the higher the delayed logical memory score ( 尾 = 0.255 , p = 0.021 ) , the higher the education level ( F = 4.613 , p = 0.036 ) , the higher the education level , the higher the color interference naming score ( 尾 = 0.267 , p = 0.036 ) , the higher the education level , the higher the color interference naming score ( 尾 = 0.267 , p = 0.026 ) . The longer the total use time of ketamine ( F = 5.260 , p = 0.026 ) , the longer the total use time of ketamine , the higher the number of auditory CPT keys ( 尾 = 0.293 , p = 0.026 ) . Results The levels of BDNF and NGF in the serum of ketamine - dependent patients were significantly higher than those in patients with ketamine - dependent group ( F = 13.517 , p = 0.042 ) . The higher the level of serum BDNF and NGF , the higher the levels of BDNF and NGF , the higher the levels of BDNF and NGF in the patients with ketamine - dependent group ( 尾 = - 0.192 , p = 0.042 ) , the higher the concentration of BDNF , the higher the BDNF concentration . Conclusion ( 1 ) The levels of BDNF and NGF in serum of patients with ketamine - dependent patients were lower than those of normal controls ( 蠂 ~ 2 = 1.839 , p = 0.279 ) . The results showed that the frequencies of BDNF and NGF in the patients with ketamine - dependent patients were significantly different from those of normal controls ( 蠂2 = 1.173 , p = 0.279 ) . There was no significant difference in the levels of BDNF in AA , GA and GG groups ( 蠂2 = 18.586 , p0.001 ) . There was no significant difference in BDNF concentration between AA and GG groups ( Z = - 3.974 , p = 0.001 ) .
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.64

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