帕金森病认知相关脑网络改变的磁共振影像学研究

发布时间：2020-04-03 19:51

【摘要】：研究背景帕金森病(Parkinson's disease)是最常见的神经退行性疾病之一。临床上,PD患者除有运动功能障碍外,还常出现多种非运动性症状,包括认知、睡眠、情感及自主神经功能障碍等广泛症状。随着对PD研究的深入,帕金森病的非运动性症状受到的关注逐渐增多,其中认知障碍逐渐成为关注焦点。在未经治疗的新诊断的PD中高达18%的患者伴有认知功能的损害。认知功能障碍是痴呆的重要危险因素之一,它严重影响患者的生活质量。默认网络(default mode network,DMN)是一组在静息状态下活动增强、任务状态下活动减弱的脑区。作为一个关键的大脑区域网络,DMN被认为是与认知高度相关的脑网络,在静息状态下,大脑的DMN连接状态可以预测认知表现,DMN的改变与患者认知功能障碍相关。然而,PD中DMN功能异常的原因目前尚不完全清楚,特别是关于多巴胺对DMN的调节以及对其活动的影响。尽管即往一些研究认为多巴胺能药物可能对PD患者DMN的完整性和与任务相关的激活具有特殊的影响和剂量依赖性,但是这些实验研究主要集中在PD患者和健康对照组之间进行对比研究,这样的研究结果并不能直接客观地反映由多巴胺能药物调节引起的DMN功能的变化。而且现有的关于多巴胺对PD中DMN的调节作用的研究结果是不一致的,有些甚至是相互冲突的,一些结果显示出积极的效果,而其他的结果认为它对DMN的完整性具有一定负面影响。因此,在“开”和“关”(即“ON”和“OFF”)状态下观察左旋多巴对PD患者自身服药前后DMN功能连接的变化可能是阐明多巴胺药物参与调节DMN功能连接机制的至关重要的方法。特征向量中心度分析(eigenvector centrality mapping,ECM)是一种特殊类型的基于图论的分析方法,这种分析方法可以检测到每一个作为中枢的脑区,这些脑区与大脑其他区域有更大的连通性,并且ECM无需预先定义子网络和脑区就能有效地探索全脑网络的功能结构。即往PD相关认知机制的功能磁共振成像研究大多数都集中于关注DMN等脑网络的研究。但是,人类大脑网络是一个有机的复杂的大尺度神经网络,过去的研究往往局限于片面的、单一的脑网络,如DMN等,没有把大脑功能整合起来考虑,且PD人群阶段不一,很少人有人针对早期PD进行分析或样本量比较小等等。如将ECM引入早期PD患者认知功能和脑区功能强度的相关性研究,通过大尺度神经网络,着眼于大样本早期PD,探索认知功能改变的脑功能基础对理解PD认知损伤的机制具有推动作用。方法实验一:根据PD患者服药前后(即“OFF”或“ON”状态),我们对所有患者进行了分组,将24例患者服药前的状态纳入PD-drug-off组,服药后状态纳入PD-drug-on组,并将36例右利手正常受试者纳入HC组。我们使用基于种子点的功能连接(Functional connectivity,FC)分析方法,量化地评价DMN各个重要节点与全脑其余体素的相互作用关系。我们选择了 18个主要DMN节点作为种子点:前、背、腹内侧前额叶皮层,额上回,额下回,后顶下小叶,楔前叶,后扣带回皮质,颞顶交界区,前颞叶,颞上沟,和海马。相关性功能分析以体素-体素的方式(voxel-wise)通过分别对每个个体种子区的参考时程与全脑其余体素的时程进行相关分析。采用独立样本t检验比较PD亚组(PD-drug-off组和PD-drug-on组)与HC组的种子功能连接。采用配对t检验比较PD患者服用左旋多巴前后(PD-drug-off组和PD-drug-on组)的种子功能连接。实验二:我们根据H-Y分期标准,共有84例早期帕金森病患者纳入本研究。采用基于中心度分析(ECM)软件计算全脑特征向量中心度属性,ECM通过估计每一个节点与其他节点的功能连接数量及质量来计算这个节点的特征向量中心度值(Eigenvectorcentrality,EC)。特征向量中心度与各个认知域之间(蒙特利尔认知评估、听觉词汇学习测试、线性定位测试、字母数字排列测试、语义流畅性测试和符号数字转化测试)进行线性相关分析。其中年龄、性别被作为无关变量。结果实验一:与HC组相比,PD-drug-off组DMN中大部分节点与大脑皮层的FC显著降低,它包括一些核心的DMN节点,如内侧前额叶皮层,楔前叶,后顶下小叶和颞顶交界区。内侧前额叶皮层(包含前侧和背侧部分)和小脑、颞下回和颞上回、枕中回和梭状回的FC明显下降。楔前叶和小脑、额中回、额下回岛盖部及三角部、顶下小叶及顶上叶、壳核、缘上回以及角回的FC明显下降。左后顶下小叶与双侧扣带回、枕中回和楔前叶的FC明显下降。左颞顶交界区与双侧小脑、胼胝体、顶下小叶、颞下回、扣带回中部和楔前叶的FC均有明显的下降。给药后,与HC组相比,PD-drug-on组DMN中大部分区域的FC异常下降得到显著改善甚至恢复正常水平。PD-drug-on组与PD-drug-off组比较,右额下回、左颞顶交界区、双侧颞上沟与小脑的FC明显增强。左后顶下小叶与双侧前扣带回的FC明显增强。实验二:语义流畅性测验分数与右枕下叶的EC呈正相关。字母数字排列测验分数与左侧舌回,左侧梭状回和左侧小脑6区的EC呈正相关,而与右顶下小叶和右侧角回的EC呈负相关。霍普金斯词语学习测验即时回忆分数与双侧额上回、内侧额上回及额中回的EC呈正相关。霍普金斯言语学习延迟回忆、符号数字转化测验以及蒙特利尔认知评估与脑区的EC均无相关性。结论综上所述,我们的研究主要有如下二项意义:(1)DMN的功能连接异常已经存在于无认知损害的PD患者中,通过对PD患者在服用左旋多巴前后进行DMN功能连接的对比研究,我们认为左旋多巴能够促进无认知损害的PD患者异常的DMN功能连接加强和正常化,并重组受损DMN的完整性。(2)我们将基于ECM的分析方法首次应用于探索早期PD患者认知功能与脑网络改变的神经机制,发现PD患者的认知功能与责任脑区的功能改变存在显著相关性,为我们进一步探究PD合并认知功能障碍的神经机制提供新的线索。
【图文】：

连接模式,种子点,状态

图２．１以左侧ｐＩＰＬ为种子点的ＤＭＮ的ＦＣ连接模式。蓝色表示该组间比较，功逡逑能连接下降；红色则表示组间比较，功能连接升高。逡逑（ａ）与ＨＣ组比较，ＰＤ患者在ＯＦＦ状态下，左侧ｐＩＰＬ与双侧扣带回、左中央逡逑旁回、右枕中回和右楔前叶的ＦＣ显著降低；逡逑（ｂ）给药后，左侧ｐＩＰＬ上述脑区的ＦＣ异常连接状态得到显著改善，仅与右枕逡逑中叶的ＦＣ轻微下降；逡逑（ｃ）与ＯＦＦ状态相比，在ＯＮ状态下，左侧ｐＩＰＬ与双侧前扣带回的ＦＣ明显逡逑增强。逡逑

种子点,连接模式,组间,功能连接

．逡逑！逡逑Ｉ逡逑图２．１以左侧ｐＩＰＬ为种子点的ＤＭＮ的ＦＣ连接模式。蓝色表示该组间比较，功逡逑能连接下降；红色则表示组间比较，功能连接升高。逡逑（ａ）
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R445.2;R742.5

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