【摘要】：研究背景:溃疡性结肠炎是一种病因不明的慢性肠道炎症性疾病,患者除了反复发作的腹痛、腹泻等肠道症状的同时,通常也会出现认知功能障碍和情绪障碍等症状,例如注意力不集中、记忆力下降、执行功能减退甚至产生焦虑抑郁的症状。然而产生这些症状的潜在神经发生机制至今仍然没有研究清楚。在以往的磁共振成像研究中,往往关注肠道炎症本身的影像学表现,近年来随着静息态脑功能成像的应用,炎症性肠病的脑肠轴的假说也为疾病反复发作提供了一个框架。之前的任务态功能磁共振的研究发现炎症性肠病患者的大脑活动存在异常,其中扣带回包括前扣带回、中扣带回、海马及基底核有异常的激活。然而类似相关的研究没有分析这些脑区的自发电生理活动及其他全脑水平的功能连接是否存在异常,更关键的这些脑区与疾病引起的认知功能及情绪异常是否存在相关性还有待进一步探讨。目的:本研究拟通过静息态磁共振功能分离的低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)的指标,与功能整合的功能连接(functional connectivity,FC)方法相结合。通过比较溃疡性结肠炎患者与健康对照组之间全脑ALFF值之间的差异,找出异常活动的脑区,并作为种子点对全脑全体素之间做FC分析。试图从大脑神经元自发活动的强度和全脑整合功能连接方面研究溃疡性结肠炎活动期全脑异常功能改变的特点,进而从影像学角度证实脑肠轴在疾病活动的状态。材料与方法:1.选取41例肠镜及临床Mayo评分证实为轻-中度活动期的溃疡性结肠炎患者实验组,广告招募42例年龄、性别、受教育水平等一般资料相匹配的健康志愿者为对照组,参与本次研究。溃疡性结肠炎患者需进行血常规、C反应蛋白、血沉等常规生化检测,在入组前一个月内肠镜检查提示肠道炎症处于活动期;对所有被试进行神经心理学检测,包括炎症性肠病生活质量问卷、压力知觉量表、视觉疼痛评分、匹兹堡睡眠质量评估、医院焦虑抑郁量表、抑郁自评量表、焦虑自评量表。2.磁共振数据采集和处理,首先通过GE 3.0T磁共振扫描仪采集定位线,然后进行均场,之后利用三维快速扰相采集梯度回波序列(3DFSPGR)扫描获取高分辨的T1结构像数据,最后以平面回波序列(EPI)扫描获取静息态功能影像。利用基于Matlab 8.0.3(R2014a)的静息态脑功能成像数据处理包(DPABI v2.3)对所获的T1高分辨结构像和静息态功能图像数据进行后处理,计算出低频振幅(ALFF)的脑静息态功能指标,随后对两组受试者的各种静息态指标进行双样本t检验,将有明显差异的脑区作为种子点。最后用REST1.8软件,将前述发现两组脑功能变化的种子点对全脑体素做功能连接(FC)分析。以上所有分析结果均以单个体素P0.001,簇水平P0.05(FDR校正P0.05;SVC校正,连续体素20)为差异有统计学意义。3.被试认知功能评估及大脑行为相关性,利用Eprime软件对所有被试进行认知功能评估,包括注意力网络测试(ANT)、执行功能测试(Stroop task)、工作记忆测试(Two-back task)。最后用SPSS 22.0软件将所有认知功能数据进行统计分析:溃疡性结肠炎组和健康对照组的年龄、受教育水平、ANT三个子网络、Stroop-task RT、Two-back RT做双样本t检验;性别做秩和检验(Chi-square test);Stroop-task AR、Two-back AR做非参数检验(Mann-Whitney rank test)。提取溃疡性结肠炎患者组异常脑区的ALFF值及FC值与临床一般指标、情绪症状(焦虑、抑郁)及认知功能数据做皮尔森相关分析,找出其大脑-行为相关性。结果:1.一般资料两组受试者之间的年龄、性别、受教育水平无统计学差异(P=0.766,P=0.943,P=0.383);溃疡性结肠炎患者组相对于健康对照组更低的IBDQ评分(P0.001)、更高的焦虑及抑郁评分(P0.001)、更差的睡眠质量(P0.001)、警觉性更低(P=0.048)、执行控制更差(P=0.044)、记忆准确率更低(P0.001)、记忆反应时间更长(P=0.031)、执行力准确率更低(P0.001)、执行能力反应时间更长(P=0.022),这些结果提示了患者情绪异常以及认知能力减退等症状。2.低频振幅(ALFF)分析与健康对照组比较,溃疡性结肠炎患者组在海马、旁海马的ALFF值有明显减低,同时发现左侧后扣带回以及左侧额中回的ALFF值升高,这些异常活动的脑功能区域将被作为种子点进行后面FC的分析。3.功能连接(FC)分析以海马/旁海马为种子点做全脑功能连接分析,发现溃疡性结肠炎患者组在双侧额中回、右侧前扣带回以及左侧尾状核区之间的功能连接增强;以左侧后扣带回作为种子点,对全脑体素之间做功能连接分析,发现溃疡性结肠炎患者组的双侧中扣带回、左侧角回之间的功能连接增强,而与右侧枕下回之间的功能连接减弱;以左侧额中回作为种子点做全脑功能连接分析,发现溃疡性结肠炎患者组脑干、右侧顶下小叶及右侧额上回之间的功能连接增强。4.相关分析提取ALFF以及功能连接有差异脑区的Z值,与溃疡性结肠炎患者一般资料、心理情绪量表以及认知功能数据进行偏相关分析,以年龄、性别及受教育程度作为协变量,以P0.05(Bonferronni校正)为差异有统计学意义。发现溃疡性结肠炎患者患病时间与工作记忆反应时间呈正相关(P=0.018,r=0.367);工作记忆的反应时间与降低的海马/旁海马ALFF值以及增强的海马-左侧尾状核之间的功能连接成负相关(P=0.008,r=-0.411,P=0.026,r=-0.347);执行功能Stroop的反应时间与左侧后扣带回ALFF值增加成正相关(P=0.023,r=0.355),与增强的海马-前扣带回之间功能连接成负相关(P=0.037,r=-0.327);注意力网络警觉功能与左侧后扣带回ALFF值成正相关(P=0.008,r=0.408),与增强的左侧后扣带回-左侧角回之间功能连接成负相关(P=0.029,r=-0.342);最后,患者情绪SAS与SDS分别和增强的额中回-顶下小叶之间功能连接成负相关(P=0.011,r=-0.393,P=0.018,r=-0.367)。然而,在健康人中这些大脑行为相关性本研究中没有找到。结论:本研究发现处于活动期的溃疡性结肠炎患者的多个大脑自发神经活动脑区异常,包括海马/旁海马、左侧后扣带回及左侧额中回,并通过基于种子点的全脑功能连接发现左侧尾状核、前扣带回、左侧角回以及顶下小叶等区域FC异常。而这些脑区多位于边缘系统中,边缘系统在人脑-肠轴中处于核心地位,而边缘系统同时也参与了人的认知功能及情绪处理。最后通过相关性分析显示,溃疡性结肠炎患者认知功能损害及情绪异常与参与对应功能的异常脑区存在相关性。综上所述,本研究从神经影像的角度揭示了溃疡性结肠炎患者认知功能损害及疾病活动的一些神经生理基础。
【图文】：
溃疡性结肠炎患者组相对于健康对照组出现多个有显著差异的脑区（通过 FD簇水平 P 小于 0.05，，体素水平阈值 P=0.001，如图 1 所示），其中溃疡性结肠侧海马/旁海马区的 ALFF 值显著降低，而左侧额中回和左侧后扣带回的 ALFF，选取上述脑区的峰值点坐标作为进一步分析 FC 的种子点。结果如表 2 所示表 2 溃疡性结肠炎组和健康对照组 ALFF 显著变化的脑区脑区 大脑半球 BA 分区MNI 坐标T 值体X Y Z大马/旁海马区 双侧 35 12 -3 -30 -4.9212 2后扣带回 左侧 31 -15 -66 12 4.3442 额中回 左侧 9/10 -18 -6 57 4.9545 False discovery rate (FDR)-corrected, p < 0.05.
陆军军医大学硕士学位论文18图-2 溃疡性组与健康对照组以海马/旁海马为种子点的功能连接差异代表图，其中 ACC 与MRG 采用 FDR 校正（P＜0.05），CAU.L 采用 SVC 校正（FEW，P＜0.05，连续 20 体素大小）。红色代表增强的功能连接，蓝色代表减弱的功能连接.缩写词：HIPP/ParaHIPP=海马/旁海马，ACC = 前扣带回，MFG=额中回
【学位授予单位】：中国人民解放军陆军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R445.2;R574.62
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本文编号：2650888
