神经内分泌肿瘤早期精确诊断及核素靶向治疗初步研究

发布时间：2020-08-19 15:54

【摘要】：研究内容一 18F-FDG与68Ga-DOTA-TATE双探针PET/MR对功能性垂体微腺瘤诊断价值的研究研究目的:本研究设计评价18F-FDG与68Ga-DOTA-TATE双探针PET/MR脑显像对临床可疑而MRI诊断困难的功能性垂体微腺瘤的诊断价值。研究方法:纳入临床可疑为功能性垂体微腺瘤的患者37例,包括可疑原发垂体腺瘤19例和术后可疑复发18例。1周内所有患者进行了 18F-FDG及68Ga-DOTA-TATE PET/MR脑显像,显像之后2周内27名患者进行了经蝶窦的垂体瘤切除术。由于手术困难或其它原因,3名患者进行了鞍区放疗,1名患者进行生长抑素治疗,另外6名患者进行临床随访。将PET/MR图像特点和摄取水平与外科发现和病理结果结合起来进行分析。用ROC曲线分析方法确定鉴别垂体腺瘤及垂体组织的最佳阈值,曲线下面积用来比较诊断效能。研究结果:PET/MRI为垂体腺瘤的影像诊断提供了高质量的图像,局部解剖结构清晰,无明显伪影。PET的高分辨率图像为MR的精细解剖图像提供了补充信息。在所有垂体微腺瘤患者中,病灶对18F-FDG均呈高摄取。当用0.05mmol/kg造影剂钆喷酸葡胺进行增强MRI扫描时,有47%原发和39%术后复发患者表现出了可疑的早期低强化病灶;当0.1mmol/kg造影剂被用来进行增强MRI扫描时,相应比例分别为37%和50%。经过术后病理验证明确为原发垂体微腺瘤的16例患者中,病灶对18F-FDG摄取的SUVmax为6.8±3.7,显著高于正常的垂体组织(3.2± 1.1,P0.01)。这些腺瘤对68Ga-DOTA-TATE呈中等程度摄取,SUVmax为3.8±2.6,明显低于正常的垂体组织(6.2±3.2,P0.05)。经过手术病理验证明确为垂体微腺瘤复发的11例患者中,病灶对18F-FDG摄取的SUVmax为6.1±3.5,显著高于正常的垂体组织(2.5±1.1,P0.01)。病灶对 68Ga-DOTA-TATE 摄取的 SUVmax为 3.0±1.1,明显低于正常的垂体组织(5.5± 1.7,P0.01)。18F-FDG 与 68Ga-DOTA-TATE 的 SUVmax 比值(R)在垂体腺瘤中为2.3±1.5,显著高于正常垂体组织(0.6±0.3,P0.05)。18F-FDG SUVmax与R被用来鉴别垂体腺瘤与正常垂体组织时,最佳诊断阈值分别为3.88和1.04。其中以18F-FDG与68Ga-DOTA-TATE的SUVmax比值R诊断效能更佳。研究结论:PET/MRI为诊断功能性垂体微腺瘤提供了一种理想工具。18F-FDG与68Ga-DOTA-TATE双探针显像互补结合的方法有助于更好地鉴别垂体微腺瘤与正常垂体组织。研究内容二18F-FDG PET/MRI 与 18F-FDG PET/CT 对 MRI 诊断困难的功能性垂体微腺瘤诊断价值的比较研究研究目的:本研究设计比较18F-FDG PET/MRI与18F-FDG PET/CT脑显像对临床可疑为功能性垂体微腺瘤,但常规增强MRI诊断困难时的诊断价值。研究方法:经过伦理委员会批准和签署知情同意书后,因激素水平升高,临床疑为垂体微腺瘤,但常规增强MRI不能确诊的97例患者被纳入研究。59例进行了18F-FDGPET/CT检查,57例进行了 18F-FDGPET/MRI检查,其中19名患者先后进行了 18F-FDG PET/CT和18F-FDG PET/MRI两种检查。显像后2周内,77名患者进行了经蝶窦的垂体腺瘤切除术,将其中69名手术病理证实为垂体微腺瘤的患者的常规增强MRI、18F-FDG PET/CT与18F-FDG PET/MRI检查结果同术中所见、术后病理结果结合起来进行对比分析。研究结果:69名手术病理证实为垂体微腺瘤的患者中的45例行18F-FDG PET/CT检查,其中30例(66%)的增强MRI表现出可疑早期低强化信号,而18F-FDG PET/CT明确诊断出23例(51%)垂体微腺瘤。将18F-FDG PET/CT与增强MRI结合起来分析,45例中的31例(68%)可以明确诊断。69名确诊垂体微腺瘤的患者中的40例进行了 18F-FDG PET/MRI检查,其中增强MRI仅15例(37%)表现出可疑低强化信号,而PET/MRI明确诊断出35例(87%)患者的肿瘤病灶。因此PET/MRI探测垂体微腺瘤的敏感性(87%)显著高于PET/CT(51%,P0.01)。在先后进行18F-FDG PET/CT与18F-FDG PET/MRI两种显像且手术病理确诊垂体微腺瘤的16名患者中,PET/MRI与PET/CT分别检出14例(87%)和7例(43%)。研究结论:本研究为明确18F-FDG PET/MRI比18F-FDG PET/CT对诊断功能性垂体微腺瘤更加有效提供了直接有力的数据支撑。研究内容三177Lu-DOTA-EB-TATE靶向治疗晚期神经内分泌肿瘤的初步研究研究目的:一种177Lu标记的新型生长抑素类似物,177Lu-1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-Evans blue-Tyr3-octreotate(177Lu-DOTA-EB-TATE),是既可以用做诊断也可用于治疗的放射性药物。该药剂以奥曲肽为基础,利用伊文氏蓝结构结合白蛋白改善药物的药代动力学及药效动力学。本研究的目的是评价177Lu-DOTA-EB-TATE在晚期神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)治疗中的内照射剂量学、安全性及治疗效果。研究方法:8例已发生转移的晚期NEN患者被纳入内照射剂量学研究,包括6例男性,2例女性,年龄28～62岁。这些患者首先进行68Ga-DOTA-TATE PET/CT检查,1 周内其中 5例患者接受了 0.35～0.70 GBq(9.5～18.9mCi)的 177Lu-DOTA-EB-TATE静脉输注,给药后2、24、72、120和168 h进行一系列全身平面和SPECT/CT断层扫描。另 3 名患者接受了 0.28～0.41GBq(7.5～11.1mCi)的 177Lu-DOTA-TATE 静脉输注,给药1、3、4、24和72 h后,进行同样程序的数据采集。应用OLIINDA/EXM 1.1软件计算内照射剂量学。7例晚期NEN患者被纳入治疗效果研究,其中4例在剂量学研究后 3 个月接受了 1.78±0.21 GBq(48.3±5.7 mCi)的 177Lu-DOTA-EB-TATE治疗。另外3例作为对照组,在剂量学研究后1个月接受了 3.98±0.17GBq(107.6±4.6mCi)的 177Lu-DOTA-TATE 治疗。治疗前及治疗后的 68Ga-DOTA-TATE PET/CT检测了长径≥2.0 cm的胰腺原发病灶1个和肿瘤转移灶62个,测量其SUVmax,计算治疗前后的SUVmax变化率(ΔSUV)。研究结果:患者对研究剂量的177Lu-DOTA-EB-TATE耐受性良好,在整个给药过程中和5个月的随访期内未发现明显不良反应。同177Lu-DOTA-TATE相比,177Lu-DOTA-EB-TATE在NEN病灶中显示出更高的放射性聚集,以及更长的血液滞留时间。177Lu-DOTA-EB-TATE 的全身有效吸收剂量为 0.2048 ±0.1605mSv/MBq,而177Lu-DOTA-TATE 的全身有效吸收剂量为 0.1735 ± 0.0722mSv/MBq。177Lu-DOTA-EB-TATE在肾脏和骨髓的有效吸收剂量是177Lu-DOTA-TATE的3.2倍和18.2倍。而177Lu-DOTA-EB-TATE在肿瘤组织中的有效放射性剂量是177Lu-DOTA-TATE的7.9倍。在治疗效果研究中,4例NEN患者在接受诊断剂量177Lu-DOTA-EB-TATE治疗后均表现出症状缓解。在这些患者中,长径≥2.0 cm的40个肿瘤病灶治疗前SUVmax为 1.5～82.9(35.9±21.0),治疗后 3 个月 ΔSUVs 为-75.1%～26.3%(-38.9%±25.5%)。其中29个肿瘤病灶(72.5%)的SUVmax表现出了15%的下降(ΔSUV=-17.1%～-75.1%),基线SUVmax与治疗后ΔSUV之间具有明显的负相关(r=-0.852,P0.001)。当选取两组患者的基线SUVmax 10.0～35.0的肿瘤病灶进行对比时,结果表明177Lu-DOTA-EB-TATE组应用了约相当于177Lu-DOTA-TATE组1/6的药物剂量即可达到相当的疗效,两组Δ SUV分别为-7.9%± 5.4%与-5.8%± 3.9%(P=0.189)。这4例患者在进一步接受约50 mCi的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗2个月后,其中2例患者病灶SUVmax进一步下降。研究结论:本研究初步证明了 177Lu-DOTA-EB-TATE治疗NEN患者的安全性。相对于177Lu-DOTA-TATE,177Lu-DOTA-EB-TATE在NEN病灶中有更高的摄取和更长的滞留时间,肿瘤有效放射性剂量增加的倍数大于肾脏有效吸收剂量增加的倍数。因此,有可能用更少的剂量达到相同的治疗效果。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R739.4;R445.2
【图文】：

图２．１邋—个３１岁女性垂体ＡＣＴＨ腺瘤患者图像（表１中的病人０？邋（Ａ？Ｄ）邋ＭＲ丨提示了鞍区右翼逡逑的可疑病灶（从左到右：Ｔ１－加权冠状位，Ｔ２－加权冠状位，对比增强Ｔ１－加权冠状位和矢状位图逡逑像）；（Ｅ？Ｈ）邋ＩＳＦ－ＦＤＧＰＥＴ／ＭＲ图像显不出ＭＲ丨所不相问区域的明确尚摄取病灶（箭头）（从左逡逑到右：冠状位ＰＥＴ，冠状位ＰＥＴ／ＭＲ１，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲＩ）；（丨？Ｌ）６ＳＧａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ逡逑ＰＥＴ／ＭＲ图像显示了病灶（箭头）比周围正常垂体组织（三角形）摄取减低（从左到右：冠状逡逑位ＰＥＴ，冠状位ＰＥＴ／ＭＲ１，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲＩ）。后续的手术证实了鞍区右翼６Ｘ５Ｘ逡逑

■■■■逡逑图２．１邋—个３１岁女性垂体ＡＣＴＨ腺瘤患者图像（表１中的病人０？邋（Ａ？Ｄ）邋ＭＲ丨提示了鞍区右翼逡逑的可疑病灶（从左到右：Ｔ１－加权冠状位，Ｔ２－加权冠状位，对比增强Ｔ１－加权冠状位和矢状位图逡逑像）；（Ｅ？Ｈ）邋ＩＳＦ－ＦＤＧＰＥＴ／ＭＲ图像显不出ＭＲ丨所不相问区域的明确尚摄取病灶（箭头）（从左逡逑到右：冠状位ＰＥＴ，冠状位ＰＥＴ／ＭＲ１，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲＩ）；（丨？Ｌ）６ＳＧａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ逡逑ＰＥＴ／ＭＲ图像显示了病灶（箭头）比周围正常垂体组织（三角形）摄取减低（从左到右：冠状逡逑位ＰＥＴ，冠状位ＰＥＴ／ＭＲ１，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲＩ）。后续的手术证实了鞍区右翼６Ｘ５Ｘ逡逑５ｍｍ功能性垂体微腺瘤的存在，病理染色示：ＡＣＴＨ＋，邋ＬＨ＋，ＧＨ＋逡逑２３逡逑

图２．２邋—个５０岁女性术后复发的垂体ＡＣＴＨ腺瘤图像（表１中的病人２５）。（Ａ？Ｄ）邋ＭＲＩ提示了术逡逑后改变（从左到右：Ｔ１－加权冠状位，Ｔ２－加权冠状位，对比增强Ｔ１－加权冠状位和矢状位图像）；逡逑（Ｅ？Ｈ）邋ｌ８Ｆ－ＦＤＧＰＥＴ／ＭＲ图像显示出鞍区左翼的明确高摄取病灶（箭头）（从左至ＩＪ右：冠状位逡逑ＰＥＴ，冠状位ＰＥＴ／ＭＲＩ，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲ１）；（丨？Ｌ）邋６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ邋ＰＥＴ／ＭＲ图逡逑像显示了左翼病灶（箭头）比中央正常垂体组织（三角形）摄取减低（从左到右：冠状位ＰＥＴ，逡逑冠状位ＰＥＴ／ＭＲ１，矢状位ＰＥＴ，矢状位ＰＥＴ／ＭＲＩ）。后续的手术证实了鞍区左翼的复发的４Ｘ３Ｘ逡逑３ｍｍ功能性垂体微腺瘤的存在，病理染色示：ＡＣＴＨ＋逡逑２４逡逑

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