NRG-1对脓毒症大鼠心功能不全的影响及机制研究
发布时间：2020-09-16 10:33
脓毒症是由于宿主感染反应失调而导致的“威胁生命的器官功能障碍”,伴随着危重病的监护救治技术进一步发展,脓毒症患者的病死率虽然已经发生显著的下降,但是仍然高达20%。脓毒症能够发生心肌损伤心功能不全,这一并发症也是导致脓毒症患者死亡的主要原因。脓毒症造成心肌损伤心功能不全的机制十分复杂,其中包括了心肌缺血、心肌细胞的损伤和凋亡,循环中心肌抑制因子的作用、线粒体功能障碍以及脓毒症对心肌的直接抑制等。神经调节蛋白-1(neuregulin-1,NRG-1)是表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)家族的成员之一,它是一种分泌蛋白,对神经系统的发育和维持起重要作用,而近年来被发现在心血管系统中具有多种的生物活性从而起到对抗疾病的作用。NRG-1/ErBbs系统在抑制炎症反应,细胞凋亡和调节细胞内钙循环等方面起着重要的作用。我们推测,NRG-1衍生的多种效应在治疗脓毒症上极有前景,可能作为预防脓毒症心肌损伤的重要手段。实验将雄性SD大鼠(8～10周)分为脓毒症组(n= 12)、脓毒症NRG组(n=12)、假手术组(n = 6)及假手术NRG组(n = 6)。脓毒症组和脓毒症NRG组的大鼠通过盲肠结扎穿孔(cecal ligation puncture,CLP)来获得脓毒症模型。重组人神经蛋白 1(recombinant human Neuregulin-1,rhNRG-1)在手术前30 min被注射至大鼠尾静脉。假手术NRG组和脓毒症NRG组的大鼠注射rhNRG-1,而假手术组和脓毒症组大鼠均于手术前30 min尾静脉注射等体积生理盐水。四组大鼠的研究时间点均为术后24h。其中,每隔4h观察大鼠生存率,并记录大鼠存活情况及生存状态。术后24 h检测大鼠血流动力学,并记录血流动力学各参数图像。待血流动力学检测完成后,取大鼠左心室组织,用Western blot法检测大鼠左心室组织的炎症因子(TNF-α,IL-1β和IL-6)和钙调控蛋白(RyR2,P-RyR2,PLB,P-PLB,SERCA2a)的表达情况。待血流动力学检测完成后,取大鼠右心室组织,用TUNEL法检测心肌细胞凋亡。各组大鼠取组织标本后均被处死。实验结果显示,给大鼠注射NRG-1后,大鼠的24小时生存率从脓毒症组的50%增加到脓毒症NRG组的91.7%,说明NRG-1可能明显提高了脓毒症大鼠的生存率。术后24h,脓毒症大鼠的血流动力学得到了明显改善,主要表现在脓毒症NRG组大鼠的平均动脉压(MAP),左心室收缩压(LVSP)和±dp/dt max均增加,而左心室舒张末期压(LVEDP)下降。与脓毒症组的大鼠相比,脓毒症NRG组大鼠的心肌炎症因子TNF-α,IL-1 β和IL-6在术后24h发生了明显的降低,心肌细胞的凋亡也明显减少,这说明了 NRG-1可能参与改善了心肌炎症和心肌细胞凋亡的相关机制。另外,与脓毒症组的大鼠相比,脓毒症NRG组大鼠钙调控蛋白 RyR2 的活动(P-RyR2,Ser2808),PLB 的活动(P-PLB,Ser16/Thr17)和SERCA2a浓度显著增加,说明NRG-1在改善脓毒症心功能不全过程中对钙循环的调控也起到了一定作用。综上所述,NRG-1通过有效抑制炎症反应、心肌细胞凋亡和钙循环功能障碍,从而改善了脓毒症大鼠的心功能、心肌损伤和存活率。因此,我们认为,NRG-1可能是治疗脓毒症心肌损伤心功能不全的潜在治疗手段。
【学位单位】：武汉大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R614;R459.7
【部分图文】：
率为９１．７％邋（１２个中有１１个存活），而在２４小时时逐渐下降到了邋５０．０％邋（１２逡逑个中有６个存活）。脓毒症ＮＲＧ组的大鼠在２４小时显示出９１．７％的存活率（１２逡逑个中有１１个存活）。如图１所示，结果表明，与脓毒症组相比，ＮＲＧ－１对于增逡逑加ＣＬＰ诱导的脓毒症大鼠的存活率是有统计学意义的（Ｐ邋＜０．０５）。逡逑逦生存曲线逦逡逑ｌｏｏ－邋逦ｒ逦逦逦－逦－＂：逡逑＿ｒ、．铱咚兹钳逡逑＜逦；逦４－邋一拓傶敌ｘＫｉａ逡逑８６－逡逑生逡逑存逡逑率逡逑＾邋ＡＯ－逡逑Ｘ－逡逑０－逡逑０逦５逦１０逦１邋５逦２０逦２５逡逑时间Ｃｈ）逡逑图１邋Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．ｌ邋Ｔｈｅ邋ｓｕｒｖｉｖａｌ邋ｃｕｒｖｅｓ邋ｏｆ邋Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ逡逑神经调节蛋白－１邋（ＮＲＧ－１）对ＣＬＰ模型诱导的脓毒症的大鼠生存率的影响。逡逑在对大鼠造ＣＬＰ模型前３０邋ｍｉｎ，于尾静脉注射ｒｈＮＲＧ－１邋（１０邋ｎｇ／ｋｇ）或等体积逡逑的生理盐水。手术后立即皮下注射温热生理盐水（５邋ｍｌ邋／邋１００ｇ），保持室温２２邋°Ｃ，逡逑观察直至所有大鼠苏醒
３．２血流动力学结果逡逑手术后２４小时，各组大鼠再次被麻醉（１．５％戊巴比妥钠３０邋ｍｇ／ｋｇ），用逡逑ＢＩＯＰＡＣＭＰ１５０记录大鼠的血流动力学变化，以评估大鼠心功能。图２血流动力逡逑学结果显示，与假手术组相比，脓毒症组的大鼠ＭＡＰ、ＬＶＳＰ和士邋ｄｐ／ｄｔ邋ｍａｘ减逡逑小（尸＜逦，ＬＶＥＤＰ增加（Ｐ邋＜邋，差异有统计学意义。而ＨＲ无明逡逑显改变（／＞＞邋ａ0５），差异无统计学意义。注射ＮＲＧ－１后，与脓毒症组比较，逡逑脓毒症ＮＲＧ组的大鼠ＭＡＰ、１＾／８？和±ｄｐ／ｄｔｍａｘ增加（尸＜０．仍），ＬＶＥＤＰ逡逑降低（Ｐ＜ａ0５），提示ＮＲＧ－１能改善脓毒症所致的心脏功能减弱，差异有统逡逑计学意义。逡逑１［逦：：逦１＇—“ Ｌ逡逑°逦ｍｃａ逦ｋＳ逦佐灥瞬灥胺~|焌
本文编号：2819752
【学位单位】：武汉大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R614;R459.7
【部分图文】：
率为９１．７％邋（１２个中有１１个存活），而在２４小时时逐渐下降到了邋５０．０％邋（１２逡逑个中有６个存活）。脓毒症ＮＲＧ组的大鼠在２４小时显示出９１．７％的存活率（１２逡逑个中有１１个存活）。如图１所示，结果表明，与脓毒症组相比，ＮＲＧ－１对于增逡逑加ＣＬＰ诱导的脓毒症大鼠的存活率是有统计学意义的（Ｐ邋＜０．０５）。逡逑逦生存曲线逦逡逑ｌｏｏ－邋逦ｒ逦逦逦－逦－＂：逡逑＿ｒ、．铱咚兹钳逡逑＜逦；逦４－邋一拓傶敌ｘＫｉａ逡逑８６－逡逑生逡逑存逡逑率逡逑＾邋ＡＯ－逡逑Ｘ－逡逑０－逡逑０逦５逦１０逦１邋５逦２０逦２５逡逑时间Ｃｈ）逡逑图１邋Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．ｌ邋Ｔｈｅ邋ｓｕｒｖｉｖａｌ邋ｃｕｒｖｅｓ邋ｏｆ邋Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ逡逑神经调节蛋白－１邋（ＮＲＧ－１）对ＣＬＰ模型诱导的脓毒症的大鼠生存率的影响。逡逑在对大鼠造ＣＬＰ模型前３０邋ｍｉｎ，于尾静脉注射ｒｈＮＲＧ－１邋（１０邋ｎｇ／ｋｇ）或等体积逡逑的生理盐水。手术后立即皮下注射温热生理盐水（５邋ｍｌ邋／邋１００ｇ），保持室温２２邋°Ｃ，逡逑观察直至所有大鼠苏醒
３．２血流动力学结果逡逑手术后２４小时，各组大鼠再次被麻醉（１．５％戊巴比妥钠３０邋ｍｇ／ｋｇ），用逡逑ＢＩＯＰＡＣＭＰ１５０记录大鼠的血流动力学变化，以评估大鼠心功能。图２血流动力逡逑学结果显示，与假手术组相比，脓毒症组的大鼠ＭＡＰ、ＬＶＳＰ和士邋ｄｐ／ｄｔ邋ｍａｘ减逡逑小（尸＜逦，ＬＶＥＤＰ增加（Ｐ邋＜邋，差异有统计学意义。而ＨＲ无明逡逑显改变（／＞＞邋ａ0５），差异无统计学意义。注射ＮＲＧ－１后，与脓毒症组比较，逡逑脓毒症ＮＲＧ组的大鼠ＭＡＰ、１＾／８？和±ｄｐ／ｄｔｍａｘ增加（尸＜０．仍），ＬＶＥＤＰ逡逑降低（Ｐ＜ａ0５），提示ＮＲＧ－１能改善脓毒症所致的心脏功能减弱，差异有统逡逑计学意义。逡逑１［逦：：逦１＇—“ Ｌ逡逑°逦ｍｃａ逦ｋＳ逦佐灥瞬灥胺~|焌
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