躯体感觉皮层神经环路调控疼痛伴焦虑样行为的研究

发布时间：2020-10-18 07:17

　　 慢性疼痛和焦虑症是临床上常见的病症,二者共病率高达60%。慢性疼痛会导致焦虑症的产生和加重,反之,焦虑症会导致痛持续时间的增长以及强度的增大,造成两者恶性循环。慢性疼痛伴焦虑样行为(Comorbid anxiety symptoms in pain,CASP)的发生会导致比单一疾病更差的治疗效果。目前,对CASP的神经机制知之甚少,是该领域的难点和研究热点。多个中枢神经核团参与慢性疼痛以及焦虑症的调节,如杏仁核、前扣带回皮层、内侧前额叶皮层等。选择性5-HT重摄取抑制剂SSRIs作用靶点为5-HT系统,是治疗焦虑症的一线临床药物,部分同时能够起到镇痛的疗效。因此,慢性疼痛与焦虑症的发病神经机制可能存在重叠。但实际上抗焦虑药对超过三分之一的CASP患者的疗效并不明显。这说明由慢性疼痛导致的焦虑症可能并不仅是5-HT系统的改变所引起的。然而,慢性痛导致的焦虑症是否是因为痛觉相关神经环路的改变引起的不良适应性所产生,并不清楚。初级躯体感觉皮层(Primary somatosensory cortex,S1)负责整合疼痛相关信息,表现为痛觉信息间接通过丘脑或其他皮层区域到达S1进行处理,或直接接收来自脊髓和脑干的伤害性刺激。S1与许多参与调控焦虑症的核团有着直接或间接的连接,表明S1可能是介导CASP的一个关键脑区。本研究通过使用病毒追踪和脑片膜片钳技术发现,S1的谷氨酸能神经元(Glus1)与尾端背外侧纹状体((Caudal dorsolateral striatum,cDLS)的GABA能神经元(GABAcDLS)存在功能的兴奋性突触连接。在慢性炎性痛伴焦虑样小鼠上,利用脑片膜片钳记录发现Glus1神经元兴奋性显著增加,在体微透析结合高效液相色谱法检测得出cDLS中谷氨酸神经递质含量上升,从而进一步导致GABAcDLS神经元兴奋性增加,产生焦虑样行为。利用光遗传和化学遗传学手段分别沉默Glus1和GABAcDLS神经元可以逆转慢性疼痛伴焦虑样行为小鼠的焦虑样行为。同样,在慢性痛伴焦虑样小鼠上通过光遗传技术抑制Glus1-cDLS神经环路,可以显著减轻焦虑样行为表现。而在急性束缚应激模型建立的的焦虑样小鼠中,光遗传学特异性抑制Glus1-cDLS神经环路时,小鼠的焦虑样行为未被缓解。这表明Glus1-cDLS环路可能仅在慢性痛诱导的焦虑样行为中具有重要的调节作用。综上所述,本研究揭示了GluS1-GABAcDLS神经环路参与调控慢性疼痛伴焦虑样行为。
【学位单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R402;R749.72
【部分图文】：

图注：（Ａ）离体脑片电生理记录Ｓａｌｉｎｅ３Ｗ和ＣＦＡ３Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元动作电位发放的示意??图（左）以及统计图（右）（每组４只小鼠，《?＝?２丨个细胞；ｃｕｒｒｅｎｔ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，?２〇〇）??＝１４．６４，／７＜０．００１）。（Ｂ）离体脑片电生理记录Ｓａｌｉｎｅ３Ｗ和ＣＦＡ３Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元阈??电流的统计图（每组４只小鼠，／ｊ?＝?２１个细胞；加＝５．８５４，／？＜０．００丨）。（Ｃ）离体脑片电??生理记录Ｓａｌｉｎｅ４ｈ，?ＣＦＡ４ｈ小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元动作电位发放的示意图（左）和统计图（右）??（每组３只小鼠，《＝?１５个细胞；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，厂（５，丨４。）?＝?０．４１６１，ｐ?＝?０．８３６９）。??（Ｄ）离体脑片电生理记录Ｓａｌｉｎｅ４ｈ，?ＣＦＡ４ｈ小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元的阈电流统计图（每组３??只小鼠，ｎ＝?１５个细胞；知＝１．９０１，ｐ?＝?０．０６７７）。（Ｅ）离体脑片电生理记录Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ，??ＣＦＡ?１Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元动作电位发放的示意图（左）和统计图（右）（Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ组为４??只小鼠，《＝?１８个细胞，ＣＦＡ?１Ｗ组为４只小鼠，《＝?１４个细胞；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，??／＾，１５〇）?＝?８．１９７，／７＜０．００丨）。（Ｆ）离体脑片电生理记录Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ，?ＣＦＡ１Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神??经元的阈电流统计图（Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ组为４只小鼠，《＝?１８个细胞，ＣＦＡ?１Ｗ组为４只小鼠，??３９??

（Ｄ），（Ｆ）］。??３．?２．?３光遗传操纵Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神经元调控小鼠焦虑样行为??基于以上结果，本研宄选择对Ｇｌｕｓｌ神经元进行光遗传学操控来探宄Ｇｌｕｓｌ神??经元活性变化与慢性痛伴焦虑样行为之间的关系。首先，我们在实验??组小鼠的Ｓ１ＨＬ５微量注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－ｅＮｐＨＲ３．０－ＥＹＦＰ，对照组小鼠注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－??ＥＹＦＰ，两周后，将光纤埋置在Ｓ１ＨＬ５?（图１．３Ａ）。病毒表达三周后，我们在ＣＦＡ??３Ｗ实验组小鼠上给予持续５９４?ｎｍ的黄光抑制ＧｌｕＳ１，发现ＣＦＡ?３Ｗ小鼠进入旷场??中央区域和十字高架开放臂的时间显著增加（图１．３?Ｂ－Ｄ）。但是光抑制Ｇｌｕｓｌ神经??元活性对ＣＦＡ３Ｗ小鼠机械痛阈没有影响（图１．３Ｅ）。除此之外，在Ｑ／ＭＫ／／－Ｏｅ实??验组小鼠Ｓ１ＨＬ５注射ＡＡＶ－Ｄ丨０－ＣｈＲ２－ｍＣｈｅｒｒｙ，对照组小鼠注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－??ｍＣｈｅｒｒｙ，病毒表达三周后，光激活Ｓ１ＨＬ５，发现正常小鼠产生焦虑样的行为（图??１．４Ａ－Ｄ）。同时光激活小鼠Ｓ１ＨＬ５，可以产生明显的机械痛阈降低的现象（图１．４??Ｅ）。以上实验结果表明，慢性痛伴焦虑样小鼠Ｇｌｕｓｌ神经元兴奋性升高，通过操纵??Ｇｌｕｓｌ神经元活性可以调节小鼠焦虑样行为。??Ａ?Ｂ?Ｃ??￣￣

??图１．３光抑制ＣＦＡ?３Ｗ小鼠Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神经元产生抗焦虑效果。??图注：（Ａ）抑制性光遗传病毒注射和光纤埋置模式图。（Ｂ）ＣａＭ尺／／－Ｃｒｅ小鼠Ｓ１ＨＬ５抑制病毒??ｅＮｐＨＲ?３．０表达示意图，比例尺：２００?ｎｍ。（Ｃ）对ＣａＭＡ：／／－Ｃｒｅ小鼠Ｓ１ＨＬ５脑片表达有??ｅＮｐＨＲ３．０－ＥＹＦＰ的谷氨酸能神经元给予黄光刺激可以压抑由去极化电流诱发的动作??电位发放。（Ｄ）黄光抑制Ｇｌｕｓｌ神经元对ＣＦＡ３ＷＣａＭ尺／／－Ｏｅ小鼠在ＯＦＴ和ＥＰＭＴ中的??行为学表现的影响（每组?１２只小鼠；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，?ＯＦＴ，?Ｆ（ｉ，２２＞＝?８．９４２，?／？＝??０．００６７；?ＥＰＭＴ，Ｆ（１，２２）＝?１８．８５，ｐ?＝?０．０００３）。（Ｅ）黄光抑制Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神经元对ＣＦＡ??３Ｗ?Ｃ＜２Ａ／Ａ７７－０小鼠机械痛阈的影响（每组６只小鼠；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，斤，ｉ〇）＝??０．５３３２，?ｐ?＝?０．４８２０）。所有数据均以平均值士标准差表示。＊Ｖ＜?０．０１，?＊＊Ｖ＜?０．００１；??ｎ．ｓ．，没有显著性差异［Ｔｗｏ－ｗａｙ?ｒｅｐｅａｔｅｄ?ｍｅａｓｕｒｅｓ?（ＲＭ）ＡＮＯＶＡ?ｗｉｔｈ?Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ?户〇幻??ｈｏｃ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｆｏｒ?（Ｄ）
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 俞黎平;;多感觉整合效应及感觉皮层的跨模式可塑性[J];生物学教学;2006年08期

2 倪虹;葛敏;;主要躯体感觉皮层突触可塑性的研究进展[J];医学综述;2009年10期

3 杨秀文;刘洪臣;;口腔唇、舌、牙齿在大脑躯体感觉皮层的定位[J];国际口腔医学杂志;2008年05期

4 ;我国发现催产素是调控感觉皮层早期发育的关键分子[J];生物学教学;2014年07期

5 ;Nature Neuroscience发表催产素调控感觉皮层早期发育的研究成果[J];生命的化学;2014年01期

6 王玢;疼痛的情感效应是由大脑前扣带回而不是由躯体感觉皮层决定的[J];中国疼痛医学杂志;1997年03期

7 施夏明;周俊;张辉;华田苗;;哺乳动物大脑感觉皮层对多种感觉信息整合的研究进展[J];生物学杂志;2011年06期

8 郑菁婧;李舒婧;于翔;;自然感觉刺激对脑发育的影响[J];生命科学;2014年11期

9 Vierck CJ;黄朝阳;;初级躯体感觉皮层在疼痛编码中的作用[J];中国疼痛医学杂志;2013年12期

10 丛芳;躯体感觉皮层诱发电位及皮节诱发电位[J];国外医学(物理医学与康复学分册);1998年03期

相关博士学位论文 前3条

1 孟浅;躯体感觉皮层神经环路调控疼痛伴焦虑样行为的研究[D];中国科学技术大学;2019年

2 周怡亭;光遗传学特异性激活皮层谷氨酸能神经元促进慢性缺血后白质修复作用的研究[D];浙江大学;2018年

3 曹发乐;持续性伤害诱导的大鼠初级躯体感觉皮层突触可塑性及机制研究[D];第四军医大学;2011年

相关硕士学位论文 前10条

1 黄倩兰;恒河猴感觉皮层手区切除后的脑可塑性研究及针刺的作用观察[D];湖南中医药大学;2014年

2 张亚;初级体表感觉皮层功能性重组的研究[D];西南大学;2016年

3 张科学;利用双光子显微镜在体观察脊髓半切后小鼠感觉皮层后肢代表区树突棘的变化[D];中国人民解放军医学院;2015年

4 武广起;大鼠初级躯体感觉皮层的抑制对激光诱发脑响应的影响[D];西南大学;2017年

5 李肇端;异丙酚麻醉对大鼠躯体感觉皮层传导的影响[D];遵义医学院;2010年

6 尚战芳;带状疱疹后遗神经痛患者脑弥散张量成像研究[D];福建医科大学;2013年

7 黎春镛;应用功能磁共振观察文拉法辛对健康成人运动功能影响的研究[D];广州中医药大学;2010年

8 晁永升;有机磷农药毒死蜱对小鼠胚胎神经前体细胞增殖分化的影响[D];浙江工业大学;2016年

9 朱玉;合谷穴区去感觉传入后恒河猴躯体感觉皮层的脑可塑性研究[D];广州中医药大学;2014年

10 朱丹;音乐影响儿童工作记忆的心理学实验研究[D];杭州师范大学;2011年

本文编号：2845991