半胱氨酸组织蛋白酶活性导向“智能”分子探针的设计及应用研究

发布时间：2024-12-26 22:49

　　目的:世界卫生组织（WHO）的统计数据显示,世界范围内,导致死亡的主要疾病为缺血性心脏病,中风,呼吸道感染,慢性阻塞性肺病和癌症。这些疾病在过去十年中一直是人类健康的最大杀手。因此,对这些疾病的早期诊断,有效治疗和准确评估具有重大意义,已成为当前生物医学研究的重要方向。半胱氨酸组织蛋白酶（Cathepsines,Cat）在各种疾病的病理过程中起着重要的作用,而特异性的Cat靶向分子探针对于进一步研究特定的组织蛋白酶在疾病中的独特生物学功能是至关重要的。因此,以半胱氨酸组织蛋白酶作为靶点,设计特异性多功能双模态酶活性导向“智能”分子探针（Activity-based probe,ABP）并探索其在心血管疾病,呼吸系统疾病和癌症中的应用是本研究的主要目的。方法:首先化学合成系列ABP探针,包括GB123,BMV109,BMV101和BMX2,并对其进行纯化和化学鉴定。然后采用⁶⁴Cu和⁶⁸Ga放射性核素标记BMV101和BMX2。在肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）研究中,雌性C57BL/6J小鼠通过气管...

【文章页数】：116 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1Cat在不同细胞中的表达分布

空军军医大学博士学位论文以发现细胞毒性过程明显下降(15)。Cat-S主要在抗原提呈细胞（APC）中巨噬细胞、树突状细胞（DC）和B细胞(16)。此外，Cat-V（也称为L2）高度同源，但不同的是Cat-T在组织中普遍表达，而Cat-V则局限于胸腺和达(17,....

图2ABPs探针结合原理

新型双模态分子探针BMV101来实时无创活体进行原位肿瘤组织Cat测定进而对肿瘤进行诊断和预后评估。并进一步以放射核素68Ga标记于Cat底物，通过Cat活化后聚集于肿瘤细胞中进而特异性对肿瘤进行诊断及侵袭性判断。5.Cat活性导向“智能”分子探针酶活性导向....

图3BM5合成过程示意图

图3BM5合成过程示意图A化合物BM-2合成：氟化钾（KF，6.3mg，108μmol,3equiv）悬于DMF溶液中超声振荡5min，加入1，3-二甲基苯甲酸（5.9mg，39.8μmol，1.1equiv），室温搅拌10min，加入化合物BM-1（已合....

图8GB123质谱（分子量1212.8）

于小鼠中的生物分布测定，在静脉内注射3.7-7.4MBq68Ga-BMV101后分2小时进行一系列PET扫描。对于临床评估，3名正常志愿者和6名纤肺病（ILD）患者被注射68Ga-BMV101为1.2MBq/千克体重。静脉注射1后2.5小时获取全身P....

本文编号：4020745