可注射型水凝胶用于肿瘤热化疗的研究

发布时间：2020-05-13 09:10

【摘要】：肿瘤边界术中精确界定是目前临床中的挑战性难题,患者的肿瘤病灶部位往往因为未完全清除肿瘤细胞而导致复发和转移。另一方面,术后的创口组织非常脆弱,往往容易堆积大量的组织液,从而滋生细菌,引起更为严重的炎症反应。针对癌症临床手术风险大,易出血,易感染,易复发,手术创口不规则难以粘附和包埋等缺陷,本论文提出了利用可注射型高粘附性水凝胶进行术后热化疗防止肿瘤再生的创新性思路。受贻贝启发,本论文选择了具有类儿茶酚结构的没食子酸以及表面带正电荷的天然抗菌止血材料壳聚糖为原料,通过没食子酸对壳聚糖进行可溶性改性制备出壳聚糖交联没食子酸(CSG)前驱体。利用CSG前驱体负载DOX后再与Fe~(3+)鳌合,从而得到具有粘附、抗菌、消炎、止血、抗肿瘤特性的可注射型CSG/Fe~(3+)水凝胶。此外,实体肿瘤组织内不规则的血管系统、组织间液高压成为目前化疗药物进入肿瘤的主要障碍。通过将可注射型水凝胶直接注入肿瘤部位,能够在提高化疗效率的同时降低全身的毒副反应。由亲水性高分子通过一定的化学或物理交联形成的水凝胶,被认为是此类治疗药物的有效载体。然而,目前分子型水凝胶材料仍存在控制药物释放能力不强,药物低浓度缓慢释放易引起肿瘤耐药性等弱点,限制了其临床应用。针对目前分子型水凝胶材料存在合成复杂、引入交联剂及可控性有待提高的难题,本论文制备了一种基于由溶液pH诱导的纳米粒子电荷反转而形成的均相可注射水凝胶。该方法适用于不同位置的恶性肿瘤治疗,且其所采用的构建材料均为生物相容可降解材料,具有良好的临床应用前景。本文主要内容及结论分为以下两部分:1)我们通过一个简单的酰胺反应制备CSG前驱体,该CSG前驱体不仅具有良好的水溶性,而且具有抗肿瘤、抗炎症、抗菌等功能性作用。进一步的,我们合成了CSG/Fe~(3+)水凝胶,该水凝胶可注射,自愈合性能良好,同时兼具优异的细胞相容性,其在pH为6的磷酸盐缓冲液中,具有高达200%的吸水溶胀率。通过组织粘附剂的剪切搭接测试,其润湿状态下的组织粘附力达7.2 Kpa。通过大鼠肝脏止血模型证明了CSG/Fe~(3+)水凝胶超强的止血性能。将CSG前驱体于溶解于DOX水溶液,再与Fe~(3+)鳌合便可以得到一种具有强组织粘附剂与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂,我们通过小鼠4T1肿瘤模型验证了其通过热化疗联合治疗治愈肿瘤的能力。2)明胶蛋白粒子表面带电性质具有pH依赖性,我们通过引入D-葡萄糖酸-δ-内酯水解调控溶液的pH值,使得明胶蛋白粒子(Gela NPs)在其等电点附近发生电荷的反转,与带负电的类黑色素聚多巴胺粒子(PDA NPs)构建均一的Gela/PDA胶体凝胶。该水凝胶生物可降解,且具有良好的粘弹性、生物相容性和自愈合能力,能够成功包载化疗药物阿霉素,实现肿瘤微环境(酸性及高浓度基质金属蛋白酶2/9)及近红外激光响应的药物控制释放,实现肿瘤的局部热化疗联合治疗。
【图文】：

纳米颗粒,疗法,癌细胞,光热

且在近红外光的照射下，容易发生光漂白效应导致其光热；高分子共轭聚合物的合成步骤较为繁琐，其本身具有一定的生物毒性点都在很大程度上限制了这类材料在光热治疗领域的研究。在光热治疗中，激光光源的不同将显著影响光热试剂的升温情况，通过光源的波长和功率可以实现病灶区域不同的升温效果[56-61]。根据病灶区不同，可将其分为不可逆的损伤疗法（高于 48 ℃）、高热疗法（41~47 ℃疗法（低于 41 ℃）。不可逆的损伤疗法通过较高的的温度能在短时间内大部分的癌细胞，但由于温度的不可控和缺乏选择性，往往而导致正常极大损伤；目前绝大多数的光热制剂都采用高热治疗法，当细胞温度47 ℃时，细胞内的血液流动速度增加，新陈代谢速度大大提高，导致细胞量增加，这些都能显著增加细胞对于热的敏感性。但由于大多数癌细胞度下会产生热休克蛋白，因此高热处理不足以杀死深层的癌细胞，需要法联用；而低热疗法对癌细胞影响小，主要用于物理疗法中，目前已有性低热治疗仪器投入到了临床应用中。热化疗联合治疗

金属富勒烯,热化疗,多巴胺,阿霉素

图 1.2 一种负载阿霉素的聚多巴胺-金属富勒烯纳米粒子用于多模态成像介导的热Fig 1.2 Schematic illustration of radionuclide-64Cu-labeled doxorubicin (DOX)-loadedlydopamine (PDA) gadolinium-metallofullerene (Gd3N@C80) core satellite nanotherano(CDPGM) for in vivo multimodal imaging guided chemo-photothermal combination thera实现对肿瘤部位的靶向性加热，刺激响应性给药是目前肿瘤热化疗领域环，特别是集肿瘤诊断与热化疗一体的智能诊疗剂，将成为肿瘤靶向性研究重点。如图 1.1 所示，Chauhan 等利用将金纳米棒与阿霉素（DOX）到脂质体中，利用脂质体高温条件下自解体的特性，从而靶向释放光热疗药物，进一步实现协同杀伤肿瘤细胞的目的。在接下来对光热促进的 DOX 的研究中，在近红外光照射的条件下的温敏脂质体光热治疗组，相OX 治疗组，可以显著增加 DOX 的富集量和细胞杀伤率，，产生了比单一或化疗更好的细胞抑制效果[74]。类黑色素聚多巴胺纳米颗粒（PDANPs）具有高的光热转化效率，低毒性亲水性及光热稳定性。PDA NPs 还可通过苯环间的 π-π 共轭作用吸附化霉素，从而避免药物在血液中泄露而引起不良的副作用。但由于 DOX 在
【学位授予单位】：合肥工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R730.5;TQ427.26

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