原料药中基因毒性杂质甲醛及对氨基苯磺酸钠的检测

发布时间：2020-06-14 09:20

【摘要】：基因毒性杂质具有低浓度、高风险特征,将对人体产生强烈遗传毒性作用,且严重影响药品质量。随着监管要求的日益严格,基因毒性杂质已成为累及药品研发成本和上市时间的重要负面因素。故通过对原料药所用基本原料及可能发生的副反应进行研究,并预先检测以确定原料药中可能存在或潜在的基因毒性杂质势在必行。本研究课题源于上海市某医药公司原料药项目的子课题“原料药分析方法的开发与验证”,针对公司的生产要求和实际因素,需开发一组经济实惠的原料药基因毒性杂质分析方法,以满足双方认可的验证方案。鉴此,本文分别选用高效液相色谱法和超高效液相色谱-质谱联用法检测原料药中的甲醛和对氨基苯磺酸钠,并对方法进行优化。在基于基质效应和方法学验证角度的前提下,本文对两种方法分别进行了系统适用性、精密度、线性、准确度、耐用性等考察指标,结果表明两种方法都具有较低的检测限及较好的回收率和精密度,即具有较好的准确度和可靠性,可满足检测要求。利用这两种方法检测原料药中的目标物残留量,所得结论如下:(1)对于基因毒性杂质甲醛:在样品前处理和液相色谱条件优化的基础上,再对高效液相色谱检测甲醛的方法进行方法学验证。结果表明:方法系统适应性和专属性良好,高效液相色谱峰型良好,与相邻峰间无干扰,加标样品保留时间与标准溶液中目标物保留时间一致;最低检测限为0.02μg/mL,定量限达0.04μg/mL;方法线性良好,线性范围为0.04-0.30μg/mL(线性相关系数r=0.9999);在高、中、低三个浓度的加标回收率试验中,平均回收率为95.0%;在重复性和中间精密度试验中,相对标准偏差(RSD)分别为1.8%和1.2%;在耐用性和溶液稳定性试验中,方法表现出可靠性。(2)对于潜在基因毒性杂质对氨基苯磺酸钠:在质谱和液相色谱条件选择优化的基础上,再对超高效液相色谱-质谱联用检测对氨基苯磺酸钠的方法进行方法学验证。结果表明:方法系统适应性良好,目标物分离效果明显,与相邻峰间无干扰,加标样品保留时间与标准溶液中目标物保留时间一致;最低检测限为9.8680 ng/mL,定量限达29.6039 ng/mL;方法线性良好,线性范围为0.03-0.05μg/mL(线性相关系数r=0.9986);在高、中、低三个浓度的加标回收率试验中,平均回收率为84.1%;在重复性和中间精密度试验中,相对标准偏差(RSD)分别为7.3%和2.9%;在耐用性和溶液稳定性试验中,方法表现出可靠性。(3)经过连续四批样品的检测,结果表明甲醛在原料药中的残留量为4-18 mg/kg,而对氨基苯磺酸钠在原料药中无残留。
【学位授予单位】：东华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O657;TQ460.72
【图文】：

流程图,流程图,杂质,给药时间

杂质每日允许最大摄入量/（μg/d）对应给药时间/（d）FDA EM120 <14 60 14～30 <20 30～90 <10 90～180 <15 180～360 <31.5 >360 >31-3 是控制和检测基因毒性杂质的流程图（或称为决策树），从程图涉及到基因毒性杂质的鉴定和控制方案，可以通过控制原部分环节来有效地降低基因毒性杂质的残留和患者给药风险。否杂质是否是基因毒性杂质？正常服药

分析方法,对氨基苯磺酸钠,医药行业,执行标准

图 1-4 常见药物分析方法图和对氨基苯磺酸钠的分析方法中，每个科研工作者所实验条件和基质的影响，还有执行标准和法规要求各采用的方法各有侧重及优劣。但实际生产检测中，对毒性杂质含量的测定，多采用色谱或质谱法[38-41]，并方法是医药行业的首选。杂质甲醛

【相似文献】