基于热致相变微针材料设计及透皮给药研究

发布时间：2020-07-16 13:48

【摘要】：目前,糖尿病作为常见代谢性疾病之一,已在全球形成流行趋势,其患病率迅速上升,严重威胁人类健康。长期以来,糖尿病的高效治疗一直成为医疗学界关注的焦点,口服给药或皮下注射作为其主流治疗方式之一,已取得较大进展。但人体载运的屏障、反复注射的繁琐及患者身心的疼痛大大限制了主流给药方式的向前发展。近年以来,微针(Microneedles,MNs)透皮给药系统作为新型药物缓释体系,受到国际学者的极大关注和研究。通过微型针头无痛微创刺透皮肤最外层(角质层),继而释放针体内部的负载药物,达到给药治疗的目的。然而,人体血糖浓度需长期稳定在正常水平范围(空腹80~120 mg/dL)内才能维持机体机能的正常运作。本论文以不同热致相变材料为释放开关,以电致热或近红外光(NIR)致热为触发机制,开发了一种主动药物释放微针透皮给药系统,从而实现血糖水平的精准控制。具体开展了如下三部分研究:1、以聚己内酯(PCL)为针尖相变材料(Phase change materials,PCM),聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮(PVA/PVP)为基底可溶材料,通过两步法制备了电热触发热熔可分离微针。当微针应用皮肤时,水溶性基底吸收组织间质液后溶解,使得PCL针尖作为药物(二甲双胍)仓库留存于皮肤体内。载药针尖在电热触发下发生相转变,实现负载其内的药物释放。通过数码显微镜和扫描电子显微镜(SEM)对微针形貌进行表征,针体呈现明显的两段式结构。通过万能测试机对其力学性能展开分析,表现出优异的力学强度,足以刺透皮肤。通过红外热像仪,研究PCL针尖的热熔性能,数据表明了PCL针尖的热敏效应,且循环热熔效果明显。以罗丹明6G(R6G)为模型药物,通过激光共聚焦显微镜(LSCM)研究载药针尖在组织体内的扩散情况,图像显示罗丹明6G经电热触发后逐渐扩散到组织的更深层次。通过Ⅱ型糖尿病老鼠模型的建立,研究载药针尖的体内释放情况,实验结果表明PCL微针透皮给药系统的药物递送可控性,相较于皮下注射,具有更为持久有效的降血糖效果。2、以Cu_7S_4为光热转化因子,十二酸/聚己内酯(LA/PCL)为针尖相变材料,PVA/PVP为基底可溶材料,通过两步法制备了近红外光触发热熔可分离微针。由于Cu_7S_4的光热转化作用,PCM载药针尖经近红外光(NIR)照射快速熔化,由固体态转化为流动态,实现负载其内的药物(二甲双胍)释放。通过透射电子显微镜(TEM)、SEM及X射线衍射仪(XRD)的相关表征,表明光热转化因子Cu_7S_4的成功制备,溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)实验结果表明Cu_7S_4纳米粒子具有良好的生物相容性。通过差式扫描量热仪(DSC)分析,确定了PCM针尖的相变区间温度。实验结果表明,PCM微针呈现明显的两段式结构,具有良好的力学强度和优异的光热转化性能。通过体内体外药物释放分析,表明PCM微针透皮给药体系的可控释药能力。3、以中空介孔二氧化硅(HMSN)为二甲双胍(Metformin,Met)药物仓库,相变材料十二酸为释药开关,聚多巴胺(PDA)为光热因子,通过同溶剂共混法合成了PDA/LA-Met/HMSN纳米粒子。通过TEM、SEM、傅里叶红外光谱仪(FTIR)、DSC、BET比表面积测定仪及MTT相关表征分析,表明载药纳米复合粒子(NCs)的成功制备和良好的生物相容性。以PVP为基体材料,制备了载有NCs的PVP可溶性微针。当PVP微针应用皮肤时,由于组织间隙液作用,NCs首先释放到皮肤体内,然后通过近红外光照射实现负载于HMSN的药物释放。实验结果表明PDA/LA-Met/HMSN纳米粒子显有优异的光热转化效应和药物包封能力。通过相应体内外药物释放分析,表明载有PDA/LA-Met/HMSN NCs聚合物微针透皮给药系统的给药可控性和降血糖效果。
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

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图 1.2 实心微针（A）、包衣微针（B）、可溶性微针（C）和空心微针（D）的透皮药物递送示意图[34]Fig. 1.2 The transdermal drug delivery mechanism of (A) solid microneedles (Solid MNs), (B)coated microneedles (Coated MNs), (C) dissolving microneedles (Dissolving MNs) and (D) hollowmicroneedles (Hollow MNs)[34].可溶性微针由生物相容性好、可生物降解的或完全水溶性的聚合物通过微模板法[44]制备而成，比如透明质酸[45]、聚乙烯醇[46]、聚乙烯吡咯烷酮[47]、海藻酸钠[48]等基体材料，其中，药物分子与基体材料一同混合并封存于针体内部。微针穿透皮肤后，由于组织间隙液作用，整个针体结构迅速溶解，从而释放出负载其内的目标药物，在药物高利用率的同时，起到一定的药物缓释效果[49]。Yang 等人[50]开发了一种用于埃博拉病毒治疗的 PVA 可溶性微针系统。微针插入皮肤 4分钟过后，PVA 完全溶解，从而释放载有 DNA 疫苗的 PLGA 纳米粒子，继而发

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浙江理工大学硕士学位论文基于热致相变微针材料设计及透皮给药研究1.2.3 微针制备方法目前，聚合物微针的制备方法主要有微模板法（Micromolding）[44]、平版印刷法（Lithography）[51,52]和滴状喷吹法（Droplet-born air blowing, DAB）[53,54]三类，如图 1.3 所示[55]。其中，微模板法最为常见，以聚二甲基硅氧烷（PDMS）为模板剂，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或金属材质微针为主模板，经倒模固化得到具有主模结构的 PDMS 阴模，用于聚合物微针的倒模制备[56]。首先，通过涂敷或者喷淋[57]将载药聚合物填充在模具表面，然后采用抽真空或离心法使之填实[58]，最后自然干燥取出微针贴片即可。微模板法操作简便，条件温和，非常适用载药微针的简单制备[59]。但是，由于手动操作的局限，微模板法不太适合工业规模的连续制备，如何扩大生产逐渐成为未来微针透皮给药领域研究的热点。

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图 1.4 基于拉伸应变触发药物释放示意图[62]Fig. 1.4 Schematic illustration of the tensile strain-triggered drug release[62].1.3.2 电触发微针给药近来，越来越多的科研学者将微针给药系统、电热控释药物技术及微电子传感技术相结合，以实现目标药物的智能控释。其中，电化学传感器能对生物标志物实现连续监测，完成生物信号的实时电信号转换，从而驱动目标药物的可控释放，为慢性、稳态相关疾病（如糖尿病）的治疗提供了独特的解决方案。汗液中包含多种生物标志物，是监测疾病和临床诊疗的重要信息标志物。据报道，汗液中的葡萄糖浓度高低与人体的血糖代谢有直接关联，可用于监测和反映糖尿病患

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