多区域修饰的1—去氧紫杉醇类似物的合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-07-20 12:39

【摘要】：紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从紫杉或者红豆杉树中提取的新型天然抗肿瘤药物,因其独特的抗癌机制和广谱高效的抗肿瘤活性,是国际上公认的最好抗肿瘤药物之一,也被称为晚期癌症的“最后一道防线”。由于紫杉醇的天然含量很少,远远不能满足临床用药以及基础科学研究的需要。此外,紫杉醇还存在水溶性极低、耐药性和毒副作用等问题。经构效关系研究表明其骨架上功能基团对紫杉醇的抗癌活性极为重要,功能基团的改变会引起水溶性和抗癌活性的改变。因此研究者在努力扩大紫杉醇资源的同时,还在寻找来源更丰富、水溶性更好、抗癌活性与紫杉醇相当或更高的紫杉醇类似物。1-去氧巴卡亭VI(1-DOB VI)是从我国云南、福建等地产的美丽红豆杉中分得,它在植物体中的含量相对较高,并保留了紫杉烷二萜的环骨架和重要的功能团,可作为紫杉醇母体的替代物。基于1-去氧巴卡亭VI进行研究,不仅可以充分利用天然资源,而且还为我们设计合成新的抗肿瘤类似物,筛选紫杉醇替代物提供原料。本文主要从以下几个方面开展了研究工作,内容如下:一、从提高紫杉醇类似物抗肿瘤活性和阻断活性分子代谢失活的角度出发,本文以1-去氧巴卡亭VI为原料,分别在C-7、C-9和C-9、C-10位引入碳酸酯基团,设计并合成新型碳酸酯修饰的1-去氧紫杉烷前体。在对母环中间体的结构改造过程中,我们发现在不同位点引入碳酸酯基团对其衍生物的反应活性有很大的影响。通过对合成路线的反复探索、反应条件的不断优化,成功得到C-7、C-9和C-10修饰的目标中间体化合物。此方法简单、高效,且大部分反应收率较高,为多区域修饰的1-去氧紫杉醇类似物的合成奠定了基础。二、从结构简单的原料出发,合成了有助于提高紫杉醇类似物生物活性的β-内酰胺类侧链前体和VA唑烷型侧链前体。优化反应条件再与C-7位、C-9和C-10位修饰的新型1-去氧紫杉烷母体偶联,得到了16个新型1-去氧紫杉醇类似物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、~(19)F NMR和HR-MS等方法对其结构进行确认。此合成方法高效、实用,且拓展了紫杉醇类似物的半合成途径。将合成的10个1-去氧紫杉醇类似物进行体外抗肿瘤活性研究,细胞毒性试验表明,部分化合物对A549细胞株表现出和紫杉醇相当或略优于紫杉醇的细胞毒性,部分化合物对A549/T细胞株的细胞毒性较紫杉醇有显著提高。三、利用晶体结构叠合的方法研究了晶态下代表化合物112b与紫杉醇、紫杉特的精细立体结构的差异,进一步说明了化合物112b的活性优于紫杉醇的原因。
【学位授予单位】：上海大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ463
【图文】：

图 1.1 α 和 β 微管蛋白的结构组成与紫杉醇 (白色)、长春碱 (蓝绿色)、秋水仙碱 (黄色)、 GDP (紫色)、 GTP (红色)的结合位由于紫杉醇的独特作用机制和优异的临床表现，使得紫杉醇已经成为疗效最抗癌药物之一。经几十年不懈的研究，也发现紫杉醇的抗癌作用可能是多作同或相互作用的结果，有待进一步阐明。由于紫杉醇具有稳定微管结构的特作用，从而引起人们将其用于治疗非癌症疾病的极大兴趣。如紫杉醇及多西 (2) 还可以通过其抑制细胞增殖和免疫抑制机制治疗银屑病11；可以稳定微及保护细胞骨架从而预防心肌细胞缺血再灌注损伤12，可以抑制大鼠移植性增生，防治冠状动脉粥样硬化；可以保护海马神经元，从而为治疗脑中风及提供依据13；可以抗鸡皮尿囊膜模型的血管生成等。此外，由于紫杉醇 (1) 是然植物中分离提取出的复杂天然产物，它并不像其它内源性的高生物活性物样经过体内各种酶的作用以及靶器官受体的选择，因而对其进行结构改造具

图 1.2 紫杉醇药物的作用机理示意图于紫杉醇良好的抗肿瘤活性和独特的机理，紫杉醇在 1市用于治疗晚期卵巢癌，两年后又被批准用于转移性乳断深入，紫杉醇不断应用到肺癌、肝癌、头颈部癌、软癌、淋巴癌、小细胞性和非小细胞性肺癌等的治疗25-29表现，目前已经成为最优秀的高效广谱抗癌药之一。杉醇在临床上广泛应用，紫杉醇出现了多药耐药性、溶缺点，这些缺点在一定程度上极大限制了紫杉醇的进一杉醇的上述缺点对紫杉醇进行了大量而深入的研究。而 (2, Docetaxel) 的发现最令人欣喜,它有着和紫杉醇相91 年，法国学者 Potier 等发现将紫杉醇侧链上 C-3 位的丁氧羰基，紫杉醇母核的 C-10 上的乙酰基替换成羟基

24图 2.1 紫杉烷分区域结构修饰对紫杉醇的区域 A、区域 B、区域 E 进行结构，经体外细胞毒性测试，这些化合物对 HCT-11强约 10-20 倍。他们又将这些化合物作为先导氨基的苯甲酰基进行结构修饰后，得到的化合物对耐药株的抑制活性提高了 3 个数量级112。113-115在这方面也做了大量的工作，合成了一系物。Ojima 课题组首次将二氟甲基和三氟甲基引其作为先导化合物继续对C-2位苯甲酰基的苯

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本文编号：2763451