天然产物荜拔酰胺和查尔酮类化合物的设计、合成和抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-07-24 18:36

【摘要】：荜拔酰胺是一种天然生物碱,查尔酮是一种荜拔酰胺类似物,它们都以独特的药理活性常作为药物先导化合物。本课题组前期研究合成活性优异的荜拔酰胺衍生物PL11和荜拔查尔酮衍生物ZM198。为了进一步探讨其构效关系、探究荜拔酰胺的内酰胺扩环或缩环对活性的影响、提高ZM198稳定性等,本论文分别对荜拔酰胺和查尔酮进行结构优化。1.保留荜拔酰胺Michael受体关键活性位点C2-C3、C7-C8,对内酰胺环部分进行扩环或缩环改造,合成了15个饱和或不饱和荜拔酰胺衍生物,并对四种肿瘤细胞株Panc-1(人胰腺癌细胞)、Miacapa-2(人胰腺癌细胞)、PC3(人前列腺癌细胞)、Bel7404(人肝癌细胞)进行体外抗肿瘤活性测试。测试结果表明,含不饱和内酰胺衍生物(PL10、PL11、PL12、PL13、PL14、PL15)对四种肿瘤细胞株(Miacapa2、PC3、Bel7404、Panc1)的活性都优于荜拔酰胺;含饱和内酰胺荜拔衍生物(PL1、PL2、PL3、PL4、PL5、PL6、PL7、PL8、PL9)对四种肿瘤细胞株未显示出明显抑制活性。其中,不饱和七元环内酰胺衍生物的活性最好,比荜拔酰胺活性提高2-53倍,不饱和六元环内酰胺衍生物的活性提高2-12倍,不饱和八元环内酰胺衍生物的活性提高1-20倍。不饱和六元、七元内酰胺环C2位上氯取代都要优于溴取代;八元内酰胺环C2位上溴取代都要优于氯取代;饱和内酰胺衍生物活性丧失,验证了C2-C3位是此类结构抗肿瘤活性关键药效团。此外,不饱和荜拔酰胺衍生物Miacapa-2(人胰腺癌细胞)较敏感,对Bel7404(人肝癌细胞)敏感性较弱。2.荜拔查尔酮衍生物ZM198进行氘代结构优化,合成了6个氘代-硝基吲哚查尔酮衍生物。体外抗肿瘤活性测试表明,它们对结肠癌HCT116活性出色,均小于1μM,特别是化合物FC141(IC_(50)=12.5 nM)和FC144(IC_(50)=13.4 nM)活性优于ZM198(IC_(50)=23.9 nM)。
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

叶子,果实,图片

的研究表明荜拔酰胺 1(图 1.1)对正常细胞几乎没有抑制作用，对肿瘤细胞有很性[10]，因此，国内外研究以此为先导化合物开展了广泛的研究。1.2 荜拔酰胺的发现和结构确认荜拔也称长柄胡椒 Piper longum L.，广泛分布于热带和亚热带地区，以及广西、广东和福建等地区。荜拔作为中药材在世界各国都有广泛的应用，如印药和拉丁美洲的传统医药，以及我国中医、藏医的民间医药方剂[11-13]。荜拔属其果实呈圆柱形，性状稍弯曲，外观由黑褐色或棕色小浆果集合而成，有特异辛辣（图 1.1）[14, 15]。荜拔在临床上用于缓解支气管炎、咳嗽、哮喘、便秘、麻痹、腹泻、霍乱、呼吸道感染、脾脏疾病、胃痛和疟疾等[16]。

名为 piplartine。随后于 1963 年对其结构进行了表征，基于水解分析，确定了该结构为 A。同年，另外一个印度课题组的 Chatt分离出一种酰胺类生物碱，其物理特性与 piplartine 相似，他们ine，通过对 piperlongumine 的质谱（MS）、红外光谱（IR）、S）和质子核磁共振（1HNMR）光谱的分析，以及对水解产物 Bumine的结构为C。1967年，Chatterjee和Dutta提出piplartine和pi质的观点。一年后，Joshi、Kamat 等人指出了之前荜拔酰胺结构（1H NMR）光谱解析的错误，根据最新的核磁谱图数据，他们键应该共轭到羰基一侧，并提出正确的结构 D。1984 年，Boll 等的生物碱和通过化学合成得到化合物 DX 射线晶体学数据的进行 D 即为荜拔酰胺的正确化学结构[12, 20]。药理学研究发现，荜拔酰，包括治疗肿瘤、脾脏疾病、慢性疟疾、病毒性肝炎、咳嗽、胃腹泻、呼吸道感染、舌麻痹和淋病等[12, 16, 21-23]。进一步研究还发[24]、抗血管增生[24]、抗血小板凝集[25]、抗真菌[26]、抗炎[27]、抗荜拔酰胺抗肿瘤活性的研究最为广泛。

路线图,路线,吡啶酮,二氢

图 1.3 荜拔酰胺的合成路线 1Fig.1.3 Synthesis Route 1 of piperlonguminePark 等报道了一条操作简便、高收率的荜拔酰胺全合成路线（图 1.3）。以三甲氧基苯甲醛（2）为原料，通过 Wittig 烯烃化反应生成肉桂酸酯（3）。然后，在 LiOH 催化下水解，得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸（4）。另一个关键中间体5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮（5）的合成以烯丁基胺（6）为原料，与丙烯酰氯缩合、再经 Grubbs II 催化闭环复分解（ring closing metathesis，RCM）得到 5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮（5）。最后，在THF 中正丁基锂/新戊基氯催化下与 5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮（5）酰胺化，生成荜拔酰胺（1），总收率约 65%[11, 29, 30]。Seo 等报道了另一种荜拔酰胺的合成方法，将 3,4,5-三甲氧基肉桂酸（4）首先转化为酰氯（8）（图 1.4），然后与哌啶-2-酮发生取代反应得到荜拔酰胺衍生物（9）。再经 LDA 催化下与苯硒基氯反应生成α-苯基硒酰亚胺（10）。最后，通过过氧化氢氧化脱硒得到荜拔酰胺（1），总产率为 71%[27]。

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