功能化花菁染料的设计、合成及应用研究

发布时间：2020-07-31 18:14

【摘要】：随着荧光技术的迅猛发展,基于有机染料的荧光检测及荧光成像已经被广泛应用于环境、生物医学等领域。其中,花菁染料具有摩尔消光系数大、荧光量子产率高,吸收及发射波长可调范围大(从可见光到近红外区),可修饰位点多等特点,是有机染料中研究最为广泛的一类。例如,吲哚菁绿(ICG)已经被美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床诊断。然而,传统的花菁染料存在光稳定性差、容易聚集等问题,影响染料在使用过程中荧光检测信号的可靠性,从而限制了其进一步应用。因此,对花菁染料的这些性能特点加以改善或利用,开发新的应用策略,对拓宽其应用领域具有重要意义。例如,花菁染料的聚集会导致其荧光猝灭,但花菁的可控聚集(自组装过程)也带来了新的性能。本论文选用稳定性优良的吲哚方酸菁染料作为荧光核,通过不同修饰策略实现了其功能化以及可控自组装,包括如下性能:首先,染料的自组装-解组装过程对氨气敏感,利用相应的光学信号改变实现氨气的传感检测。其次,功能化染料可以在水中自组装形成规则的纳米粒子,具有更高的生物可用性。另外,染料自组装会使其光动力性能提升,在光照下产生的单线态氧对细胞具有杀伤性。综上所述,本论文设计合成了一系列功能化花菁染料,通过调控染料的自组装,制备了一系列基于花菁染料的荧光纳米材料,研发其在环境、生物及医药领域的新应用。本论文主要包括以下几个方面的研究:1、通过静电纺丝法将羧酸功能化的吲哚方酸菁染料(Cy)掺入PLA(聚乳酸)中,制得了一种纳米纤维薄膜PLA-Cy。该荧光薄膜具有多孔的纳米纤维结构。利用花菁染料在薄膜中的“组装-解组装”过程,实现了对氨气的传感与定量检测。在氨气存在下,PLA-Cy薄膜可由白色变为蓝色,并对氨气有着较好的灵敏性及特异性。进一步提出并验证了薄膜的响应机理:花菁染料与氨气结合后由自组装到解组装的变化导致了薄膜的颜色变化。这种利用自组装状态改变的氨气检测膜为气体传感探针的设计提供了新思路。2、设计合成了一种溴和氨基功能化的两亲性吲哚方酸菁染料LysoCy,并研究其在生物标记领域的应用。LysoCy具有良好的水溶性、稳定性及长波荧光发射。基于其两亲性结构,LysoCy可以聚集形成纳米囊泡,并通过细胞内吞作用快速进入细胞溶酶体。细胞实验表明,LysoCy特异性标记细胞溶酶体,与商业化溶酶体染料Lyso Tracker的定位效果相媲美。将LysoCy用于溶酶体的长效动态监测中,在与细胞共培养48小时后LysoCy的荧光强度基本不变,而商业化染料LysoTracker在与细胞共培养1.5小时后荧光基本消失。光谱测试以及等温滴定量热实验证明该荧光标记溶酶体过程是由荧光分子与溶酶体的疏水作用和静电作用共同驱动。因此,本研究证明了 LysoCy可以应用于溶酶体的长效标记,拓宽了花菁染料的应用范围。3、设计合成了一种携带靶向基团和抗癌药物的功能化吲哚方酸菁分子前药ICy5-CPT-RGD,该功能化荧光分子可以在水中自组装形成纳米药物PTN,并最终实现对肿瘤的诊断与治疗。PTN具有稳定的纳米尺寸(约90 nm),长波荧光发射及优异的光动力效果。由于花菁分子的聚集,PTN的光动力能力大大增强,由此我们进一步提出并验证了聚集诱导光动力增强效应。PTN还具有刺激响应性,在溶酶体酸性以及光照下,PTN可以降解形成超细纳米粒子(粒径5 nm),并加速药物的释放。通过细胞及活体实验,我们验证了 PTN的光动力性能,药物释放性能,肿瘤深层渗透性能、活体成像性能及良好的生物相容性。最终,PTN实现了对肿瘤的化疗-光动力联合治疗并明显抑制了肿瘤生长。本工作首次通过非化学方法增强了花菁染料的光动力性能,并为多功能花菁纳米材料的设计与应用提供了新的思路与途径。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ610.1
【图文】：

花菁染料,菁染料,功能化,吲哚

花菁染料还分为线性结构和刚性结构。线性的花菁染料的共轭链只由单双键交逡逑替的碳链组成。而刚性花菁染料向共轭链中引入了环状结构以增加其刚性。这些刚性逡逑环结构可以是方酸环、环己烯环、克酮环等。线性及刚性花菁染料的结构通式如图１－３逡逑所示。逡逑Ｒｌ0Ｃ＾ｔ？０Ｒ２逡逑％Ｂ，＇邋ｎ邋、逦ｆ邋0（邋0逡逑１邋１邋２邋３逦Ｒ，邋ｔｆ邋６邋点逡逑0逦0厂＼逡逑线性花菁染料逦刚性花菁染料逡逑图１－３线性及刚性花菁染料的结构通式逡逑Ｆｉｇ．邋１－３邋Ｇｅｎｅｒａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ邋ｏｆ邋ｌｉｎｅａｒ邋ａｎｄ邋ｐｌａｎａｒ邋ｃｙａｎｉｎｅ邋ｄｙｅｓ．逡逑４逡逑

甲基喹啉,花菁染料,甲川,吲哚啉

Ｒ１ＸＸＴ逦ｒｆ１邋ｂ逡逑图１－６用吲哚啉、２－甲基喹啉及４－甲基喹啉合成五甲川花菁染料。逡逑Ｆｉｇ．邋１－６邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｐｅｎｔａｍｅｔｈｉｎｅ邋ｃｙａｎｉｎｅ邋ｗｉｔｈ邋ｉｎｄｏｌｉｎｅ，邋２－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ邋ａｎｄ邋２－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ．逡逑７逡逑

重原子,吲哚

吲哚位上的取代基会在一定程度上影响花菁的光谱性质。Ｆｒａｎｋ课题组研究了卤逡逑素取代对花菁染料的性能影响［３５１。与一般的重原子效应不同，重原子对方酸菁的取代逡逑会提高染料的荧光量子产率，并且影响Ｉ＞Ｂｒ＞Ｃｌ邋（图１－７）。这是由于取代后电子密逡逑度会由卤素转移到荧光核上，增强了共轭体系。取代还会使染料的吸收及发射产生一逡逑定的红移，这也有利于构建新型的近红外染料。逡逑ＮＣｙＣＮ逦Ｄｙｅ逦ｇｌＭｄｃｆＴＴ１】逦中抑逦＇ｅｍ逡逑Ｃ｛0Ｍ，0ａ邋ｂｅｎｚｅｎｅ．＾ＹｍＥＣ逦５ａ＾邋６８３逦１９Ｓ０００逦６９８逦０．３７±邋０．０２邋７２ＩＳＯ逡逑．一邋１邋ｘ邋／邋９７％逦°－逦３逦５，６９４逦２１Ｓ邋０００逦７０８逦０．４７邋±０．０２邋１０１５００逡逑Ｘ逦５＃邋６９５逦２１６０００逦７１０逦０．４７士０．０２邋ＫＨ邋５２０逡逑ｒ／逦１逦５，６９９逦２２１０００逦７１３逦０．５Ｓ邋土邋０．０２邋１２８１Ｓ０逡逑３ａＶ逦Ｘ逦６邋ａ间逦８７０逦２０５０００逦８９０逦０．１０邋±邋０．０１逦２０５００逡逑）／逦２５邋－邋７８％邋ｎ－ｂｕｔＬ，Ｓ５ｅ＾逦６ｂ＾逦Ｓ８５逦２５８ＯＣＫ）逦９１３逦０．１１邋士邋０识逦２８３８０逡逑；邋ＮＣ、

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