高分子血管阻断剂的宿主反应及其调控与利用

发布时间：2020-08-06 06:22

【摘要】：癌症是世界公共难题,是人类死亡的第二大病因。目前临床上广泛使用的小分子化疗药物,部分存在水溶性差,靶向性差,系统毒副作用大等问题。纳米药物在治疗肿瘤方面具有提高药物溶解性,增加药物靶向递送,减少系统毒副作用等优势。血管阻断疗法作为治疗实体肿瘤的一种新策略,表现出较好的治疗效果和广泛的应用前景。血管阻断剂通过作用在肿瘤新生血管,破坏血管内皮细胞,造成肿瘤血管出血堵塞,从而阻断肿瘤细胞的氧气和养分供给,达到杀伤肿瘤的目的。将小分子血管阻断剂制备为纳米制剂,可以促进血管阻断剂在肿瘤血管的富集,发挥杀伤肿瘤的作用。在本论文中,我们以聚氨基酸材料为载体,将小分子血管阻断剂制备成为高分子血管阻断剂,通过进一步研究高分子血管阻断剂引起的宿主变化,针对肿瘤微环境的生理病理环境设计相应的联合治疗策略,实现对肿瘤的合理治疗。本论文的研究内容和主要结论如下:1)利用Yamaguchi反应,制备得到高分子血管阻断剂CA4-NPs。利用聚(谷氨酸)-g-聚(乙二醇)(PLG-g-mPEG)中谷氨酸羧基与康普瑞汀A4(CA4)上的羟基进行酯化反应,制备高分子血管阻断剂PLG-g-mPEG/CA4(CA4-NPs)。通过核磁氢谱表征证实CA4被成功键合到高分子载体上;通过高效液相色谱确定高分子血管阻断剂CA4-NPs中CA4的载药量。体内体外实验结果表明,CA4-NPs具有稳定性好,载药量高等优点,具有较好的应用前景。但CA4-NPs在破坏肿瘤血管杀伤肿瘤细胞的同时,会加剧肿瘤组织的乏氧程度,进而引起一系列宿主反应。2)针对高分子血管阻断剂CA4-NPs引起肿瘤组织CXCR4表达升高,可能促进肿瘤细胞向正常组织转移的问题,我们设计将CXCR4拮抗剂普乐沙福(PLF)与高分子血管阻断剂CA4-NPs联用的治疗策略,实现抑制肿瘤生长的同时抑制肿瘤转移。PLF是FDA批准的经皮下给药,用于收集多发性骨髓癌或非霍奇金淋巴瘤患者干细胞进行体外培养的药物。在三阴性乳腺癌4T1小鼠模型上,腹腔注射PLF与尾静脉注射CA4-NPs的联用治疗策略,可以有效抑制肿瘤生长,同时有效抑制肿瘤细胞的肺转移。该治疗策略简单方便,为实现临床上血管阻断剂和CXCR4拮抗剂的联合应用奠定有力的理论基础。3)基于高分子血管阻断剂CA4-NPS治疗后肿瘤组织MMP9表达升高的现象,设计合成MMP9敏感阿霉素纳米药物。首先将阿霉素(DOX)与MMP9敏感多肽(Fmoc-GPLGL)键合,制备MMP9敏感阿霉素小分子(MMP9-DOX);然后通过聚(乙二醇)-b-聚(L-谷氨酸-co-L-苯丙氨酸)对MMP9-DOX进行担载,制备MMP9敏感阿霉素纳米药物(MMP9-DOX-NPs)。体内体外实验结果表明,MMP9-DOX-NPs具有MMP9敏感性,且具有较好的稳定性和一定的细胞杀伤能力。具有潜在的应用前景。4)利用CA4-NPs特异性引起肿瘤组织MMP9表达升高,设计CA4-NPs促进MMP9-DOX-NPs肿瘤靶向释放联合治疗策略,解决肿瘤组织内相关酶的表达量与正常组织差异性不够明显限制了肿瘤相关酶敏感前药(tumor-associated-enzyme-activated prodrug,TAEAP)治疗效果的问题。利用CA4-NPs选择性诱导肿瘤组织MMP9表达升高,实现MMP9-DOX-NPs在肿瘤组织靶向性释放和杀伤肿瘤的目的。体内体外实验结果表明,CA4-NPs与MMP9-DOX-NPs联用的治疗策略可以促进MMP9-DOX-NPs在肿瘤组织中的释放。CA4-NPs与MMP9-DOX-NPs联用组肿瘤组织中释放的DOX的量是MMP9-DOX-NPs组肿瘤组织中释放的DOX的量的3.7倍。同时在小鼠三阴性乳腺癌4T1原位模型和结肠癌C26皮下模型上,CA4-NPs与MMP9-DOX-NPs联用组的肿瘤抑制率显著升高。该联用体系利用高分子血管阻断剂选择性诱导肿瘤组织MMP9表达升高的现象,实现MMP9敏感阿霉素纳米药物在肿瘤组织的选择性释放,达到提高肿瘤治疗效果的目的。对拓宽肿瘤相关酶敏感前药的应用范围具有重要意义。通过本论文的研究,希望能够根据高分子血管阻断剂治疗后的宿主变化,设计合适的联合治疗策略,提高高分子血管阻断剂对肿瘤的治疗效果,同时减少副作用。为高分子血管阻断剂的临床应用,奠定理论基础。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R730.5;TQ460.1

【相似文献】