针对UPEC-FimH抗尿路感染的抗生素研究

发布时间：2022-01-01 21:22

　　每年全球约有1.5亿人次患泌尿道感染（Urinary Tract Infections,UTIs）,其中在女性中发病率高达12.6%。该论文以分子诱饵的策略,阻断尿路致病性大肠杆菌的侵入,即利用甘露糖衍生物阻断尿路致病性大肠杆菌的FimH蛋白与人体高甘露糖糖蛋白结合,进而研制抗生素。通过这种新颖的策略来治疗UTIs具有重要的学术意义和突出的应用价值。首先,我们针对甘露糖骨架6-位进行构效关系研究,实验结果表明该6位的羟基是必须的;在此基础上我们开展了双靶点甘露糖小分子合成,最优分子HAI₉₀为0.12 nM。其次,为了提高甘露糖小分子的稳定性,结合前期的构效关系研究,设计了碳苷性甘露糖,其稳定性大大提高。目前最优分子的HAI₉₀活性为260 nM,为后续的研究奠定了基础。最后,利用协同催化的思路,构筑糖-氨基酸类骨架,为后续的双羟基化构建甘露糖类似物提供了技术路线。 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：73 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

050年无抗生素能够抵抗细菌导致感染的死亡率

兰州大学硕士学位论文针对UPEC-FimH抗尿路感染的抗生素研究10合的构效关系，ScottJ.Hultgren课题组成功拿得了糖苷甘露糖VIIIa与FimH结合的单晶结构，见下图1-4。从单晶数据可以看到，糖苷位连接的联苯官能团与FimH活性口袋上残基形成弱相互作用，从而提高之间的疏水作用和氢键能力。对于抗生素甘露糖上联苯A环，即糖苷键联苯第一个苯环，其邻位甲基与活性口袋上的I52、Y137和N138相互形成疏水作用力。另外，抗生素甘露糖上联苯B环，即糖苷键联苯第二个苯环，与活性口袋上的Y48的苯环相互形成ππ堆积作用力。抗生素甘露糖上联苯B环间位酰胺取代基与活性口袋上残基相互形成一定的作用力，例如，抗生素甘露糖上联苯B环间位酰胺基的羰基与活性口袋邻近氨基酸残基，R98或Y137，形成静电作用或氢键作用。总之，对甘露糖进行不同的修饰，探索其与FimH活性口袋上氨基酸残基形成一定的相互作用力。借助探索出的规律经验，Scott小组合成新型的甘露糖抗生素来提高对FimH靶点的选择性，达到治疗UTIs的效果。Scott小组借用使用Docking理论计算模型对碳苷甘露糖生物活性进行解释。当观察甘露糖VIIIa结构中，在抗生素VIIIa异头碳氧和FimH活性口袋氨基酸残基D140和N135之间有一个水分子，这就意味着甘露糖的异头碳氧和FimH活性口袋之间的水分子和两者互相形成氢键作用。另外，在抗生素对映体VIIIb和VIIIc的理论计算对接模型中，由于基于空间结构，甘露糖VIIIb与水更容易氢键作用，因此导致R-甘露糖抗生素较S-甘露糖抗生素更有优势“插入”FimH活性口袋。也就是说，R-甘露糖VIIIb碳苷位的羟基与活性口袋氨基酸残基D140和N135之间可以容纳一个水分子，而S-甘露糖VIIIc却不可以。正如理论计算的热力学参数可以得到，R-异构体的理论计算结合ΔG较R-异构体低2.8kca


本文编号：3562867