新型吡唑酰胺类杀菌剂的设计、合成及生物活性研究
发布时间：2022-02-09 20:28
琥珀酸脱氢酶（Succinatedehydrogenase,SDH）是参与三羧酸循环和线粒体电子传递呼吸链的重要功能部分。若抑制其生物活性,细胞将无法正常产生ATP,从而导致生物体的衰竭死亡。以琥珀酸脱氢酶作为靶标设计的杀菌剂近年来不断涌现,增长迅速。但是由于不合理的使用,导致该类杀菌剂面临严重的抗性问题。通过设计开发具有新颖骨架结构的琥珀酸脱氢酶抑制剂可以很好地缓解这个问题,本文的工作也由此展开。本文基于活性亚结构拼接和“硅替换”的策略,设计并合成了两系列共39个吡唑酰胺类化合物。我们对所有化合物进行了核磁共振氢谱、碳谱和高分辩质谱的结构表征,部分代表化合物进行了 X-Ray单晶衍射。两系列化合物的结构通式如下:#12我们对所合成的化合物均进行了离体的酶水平抑制活性测试。结果表明,系列Ⅱ中的大部分化合物的测试结果较好,例如化合物3-15-8（IC50=0.083 μM）、化合物 3-15-10（IC50=0.086 μM）、化合物 3-15-13（IC50=0.034 μM）和化合物 3-15-16（IC50=0.046 μM）,优于对照药剂 Pydiflumetofen（IC50=...
【文章来源】：华中师范大学湖北省211工程院校教育部直属院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１线粒体呼吸电子传递链??
２］。ＳＤＨＩ类杀菌剂的作用机理是通过干扰并阻止呼吸电子传递链上复合体ｎ来??抑制线粒体的功能，阻止完成完整的三羧酸循环，从而抑制病原菌生长，最终导致??其死亡，正因如此，细胞线粒体呼吸链也是农药和医药领域一个重要靶标［１３］。??Ｓｕｃｃｉｍｉｔｅ?Ｆｏｎｍｎｉｆｅ??ＦＡＤ??Ｆｄ??［ＵｈｉｑｕｉｉＨ？ｉｉｃ｜?期??Ｍａｔｒｉｘ?＊?？?ＳＤＨ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｆｌ＊?ｎＦｌ＾?ＳＱＲ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｌ??ｉｉｎｅｎｎｅｍｂｎｉｎｅ?ｓｐａｃｅ??图１．２复合物ｎ的结构及其作用??最能直观体现线粒体复合物ｎ的是其晶体结构，这也一直以来是科学界研宄的??热点之一。在早期人们对线粒体复合物ｎ的晶体结构的研究都是基于原核生物的结??构模型展开的，但是由于真核生物与原核生物之间的同源性差异性较大，不能直接??客观的反应到真核生物中。直到２００５年，清华大学饶子和院士团队才在国际顶级??期刊《Ｃｅｌｌ》发表了关于猪心来源线粒体复合物ｎ的晶体结构的解析，这一项研宄用??时３年，解析分辨率为２．４Ａ。这项研究的成果也为人类了解复合物ｎ迈下了坚实的??一步。在关于猪心来源线粒体复合物ｎ的晶体结构的解析中，我们可以了解到，复??合物ＩＩ是一个以单体形式存在的跨膜复合蛋白。如图１．３所示，络合物的带状图叠加??在半透明的分子表面上。黄素蛋白（Ｆｐ）及其中的黄素腺嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）用??蓝色表不；乳白色为铁硫蛋白（Ｉｐ）；跨膜蛋白ＣｙｂＬ和ＣｙｂＳ分别以粉红色和金色??表示。假定的膜区域为灰色阴影显示，右侧是电子由ＦＡＤ?（黄素腺嘌呤二核苷酸）??—［２Ｆｅ－２Ｓ］?—?［４Ｆｅ－４Ｓ］?—?［３Ｆｅ－
／?項士学位论文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??＾??７ｆｌＡ????－「??卜，８，Ｖ系二??。楊暴??ｌｏｌｅｒＭｅｍｂｒａａｅ?Ｒｅｇｉｏｎ??Ｓｐａｃｅ?＂?＾?一??图１．３线粒体呼吸链复合物ＩＩ结构??１．２．２线粒体复合物ｎ玻珀黢脱氢＿抑制剂??號拍酸脱氢酶抑制剂（Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ?ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，?ＳＤＨＩ）是杀菌剂抗性??行动委员会（Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?Ａｃｔｉｏｎ?Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，?ＦＲＡＣ）根据作用机理和抗性??机制划分出来的一类化合物，其中ＳＤＨＩ的作用机理主要是通过抑制病原菌的琥珀??酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用［１５］。因为此类杀菌剂不断有新的高效、安全、??广谱的化合物产生，现在仍然是杀菌剂中的明星类别。ＳＤＨＩ类杀菌剂，因为其结构??的特殊性及灵活性，多年以来一直都是研发的热门。纵观所有的ＳＤＨＩ类杀菌剂，??都由三个典型部分组成，即疏水基团的胺部分，药效团的酸部分，以及中间相连的??酰胺键部分，如图１．４所示，ＳＤＨＩ类杀菌剂的发展也是由此为基矗??酰胺键??Ａｍｉｄｅ??酸部分?ｃｚｈ?胺部分??药效团＾?ｗ?ＶＡ?＾疏水基团??Ｃｅｒｅ??Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ?ｒｅｓｔ??图１．４?ＳＤＨＩ类杀菌剂结构通式??４??
【参考文献】：
期刊论文
[1]优异杀菌剂氟唑菌酰胺[J]. 叶萱. 世界农药. 2018(03)
[2]新一代琥珀酸脱氢酶抑制剂联苯吡菌胺[J]. 罗梁锋. 世界农药. 2018(01)
[3]新型杀菌剂氟唑菌酰胺和联苯吡菌胺的合成研究[J]. 刘安昌,余彩虹,张树康,冯佳丽,贺晓露. 现代农药. 2016(01)
[4]“硅替代”新药创制研究进展[J]. 叶婷婷,王秋岩,沈凌宏,曹丹,吴慧丽,殷晓浦. 杭州师范大学学报(自然科学版). 2013(06)
[5]硅噻菌胺合成新工艺[J]. 靳文波,谢桂英,孙淑君,游秀峰,李洪连,程绎南. 农药. 2013(07)
[6]腙类化合物在农药活性方面研究进展[J]. 郑玉国,郭晴晴,蔡元志,薛伟. 广州化工. 2012(02)
[7]世界农药市场概况及新产品研发[J]. 柏亚罗. 中国农药. 2012(01)
[8]琥珀酸脱氢酶抑制剂类（SDHIs）杀菌剂及其抗性研究进展[J]. 李良孔,袁善奎,潘洪玉,王岩. 农药. 2011(03)
[9]新型烟酰胺类杀菌剂—啶酰菌胺[J]. 颜范勇,刘冬青,司马利锋,石恒,胡欣. 农药. 2008(02)
[10]有机硅化合物应用进展[J]. 孙小星,郭红霞,梁英华,吕敬德. 化工生产与技术. 2007(02)
本文编号：3617606
【文章来源】：华中师范大学湖北省211工程院校教育部直属院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１线粒体呼吸电子传递链??
２］。ＳＤＨＩ类杀菌剂的作用机理是通过干扰并阻止呼吸电子传递链上复合体ｎ来??抑制线粒体的功能，阻止完成完整的三羧酸循环，从而抑制病原菌生长，最终导致??其死亡，正因如此，细胞线粒体呼吸链也是农药和医药领域一个重要靶标［１３］。??Ｓｕｃｃｉｍｉｔｅ?Ｆｏｎｍｎｉｆｅ??ＦＡＤ??Ｆｄ??［ＵｈｉｑｕｉｉＨ？ｉｉｃ｜?期??Ｍａｔｒｉｘ?＊?？?ＳＤＨ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｆｌ＊?ｎＦｌ＾?ＳＱＲ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ｆｌ??ｉｉｎｅｎｎｅｍｂｎｉｎｅ?ｓｐａｃｅ??图１．２复合物ｎ的结构及其作用??最能直观体现线粒体复合物ｎ的是其晶体结构，这也一直以来是科学界研宄的??热点之一。在早期人们对线粒体复合物ｎ的晶体结构的研究都是基于原核生物的结??构模型展开的，但是由于真核生物与原核生物之间的同源性差异性较大，不能直接??客观的反应到真核生物中。直到２００５年，清华大学饶子和院士团队才在国际顶级??期刊《Ｃｅｌｌ》发表了关于猪心来源线粒体复合物ｎ的晶体结构的解析，这一项研宄用??时３年，解析分辨率为２．４Ａ。这项研究的成果也为人类了解复合物ｎ迈下了坚实的??一步。在关于猪心来源线粒体复合物ｎ的晶体结构的解析中，我们可以了解到，复??合物ＩＩ是一个以单体形式存在的跨膜复合蛋白。如图１．３所示，络合物的带状图叠加??在半透明的分子表面上。黄素蛋白（Ｆｐ）及其中的黄素腺嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）用??蓝色表不；乳白色为铁硫蛋白（Ｉｐ）；跨膜蛋白ＣｙｂＬ和ＣｙｂＳ分别以粉红色和金色??表示。假定的膜区域为灰色阴影显示，右侧是电子由ＦＡＤ?（黄素腺嘌呤二核苷酸）??—［２Ｆｅ－２Ｓ］?—?［４Ｆｅ－４Ｓ］?—?［３Ｆｅ－
／?項士学位论文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??＾??７ｆｌＡ????－「??卜，８，Ｖ系二??。楊暴??ｌｏｌｅｒＭｅｍｂｒａａｅ?Ｒｅｇｉｏｎ??Ｓｐａｃｅ?＂?＾?一??图１．３线粒体呼吸链复合物ＩＩ结构??１．２．２线粒体复合物ｎ玻珀黢脱氢＿抑制剂??號拍酸脱氢酶抑制剂（Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ?ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，?ＳＤＨＩ）是杀菌剂抗性??行动委员会（Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?Ａｃｔｉｏｎ?Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，?ＦＲＡＣ）根据作用机理和抗性??机制划分出来的一类化合物，其中ＳＤＨＩ的作用机理主要是通过抑制病原菌的琥珀??酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用［１５］。因为此类杀菌剂不断有新的高效、安全、??广谱的化合物产生，现在仍然是杀菌剂中的明星类别。ＳＤＨＩ类杀菌剂，因为其结构??的特殊性及灵活性，多年以来一直都是研发的热门。纵观所有的ＳＤＨＩ类杀菌剂，??都由三个典型部分组成，即疏水基团的胺部分，药效团的酸部分，以及中间相连的??酰胺键部分，如图１．４所示，ＳＤＨＩ类杀菌剂的发展也是由此为基矗??酰胺键??Ａｍｉｄｅ??酸部分?ｃｚｈ?胺部分??药效团＾?ｗ?ＶＡ?＾疏水基团??Ｃｅｒｅ??Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ?ｒｅｓｔ??图１．４?ＳＤＨＩ类杀菌剂结构通式??４??
【参考文献】：
期刊论文
[1]优异杀菌剂氟唑菌酰胺[J]. 叶萱. 世界农药. 2018(03)
[2]新一代琥珀酸脱氢酶抑制剂联苯吡菌胺[J]. 罗梁锋. 世界农药. 2018(01)
[3]新型杀菌剂氟唑菌酰胺和联苯吡菌胺的合成研究[J]. 刘安昌,余彩虹,张树康,冯佳丽,贺晓露. 现代农药. 2016(01)
[4]“硅替代”新药创制研究进展[J]. 叶婷婷,王秋岩,沈凌宏,曹丹,吴慧丽,殷晓浦. 杭州师范大学学报(自然科学版). 2013(06)
[5]硅噻菌胺合成新工艺[J]. 靳文波,谢桂英,孙淑君,游秀峰,李洪连,程绎南. 农药. 2013(07)
[6]腙类化合物在农药活性方面研究进展[J]. 郑玉国,郭晴晴,蔡元志,薛伟. 广州化工. 2012(02)
[7]世界农药市场概况及新产品研发[J]. 柏亚罗. 中国农药. 2012(01)
[8]琥珀酸脱氢酶抑制剂类（SDHIs）杀菌剂及其抗性研究进展[J]. 李良孔,袁善奎,潘洪玉,王岩. 农药. 2011(03)
[9]新型烟酰胺类杀菌剂—啶酰菌胺[J]. 颜范勇,刘冬青,司马利锋,石恒,胡欣. 农药. 2008(02)
[10]有机硅化合物应用进展[J]. 孙小星,郭红霞,梁英华,吕敬德. 化工生产与技术. 2007(02)
本文编号：3617606
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