基于二氢吡唑骨架的新型抗Vemurafenib耐药肿瘤化合物的筛选及生物活性评价
发布时间：2022-05-05 18:56
BRAF作为治疗肿瘤的有效作用靶点,众多医药公司相继开发了多种BRAF激酶抑制剂。尽管这些药物在临床上都取得了显著的疗效,但是由于用药后迅速产生耐药性而引发新的问题。因此,为克服临床上BRAF激酶抑制剂固有的和获得性的耐药性问题,开发新型的、克服耐药性的抗肿瘤药物是十分必要的。二氢吡唑作为重要的含氮的五元杂环化合物,具有较强的生物活性,如抗癌、抗菌、抗病毒等,成为近年被关注的热点。本课题基于潜在的耐药机制,尤其是PI3K/AKT/mTOR信号通路过度表达,采用“组合药效团”的设计策略,在2-吡唑啉的N-1位上引入结合模型中起重要作用的PI3K药效团,建立含2-吡唑啉结构的化合物库。根据文献报道,建立Vemurafenib耐药肿瘤细胞系A375R10和Colo205R17。利用CCK-8法从课题组前期合成的化合物库里筛选出高效的抗耐药肿瘤细胞的先导化合物D7(A375R10 IC50=13.89μM和Colo205R17 IC50=7....
【文章页数】：100 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
致谢
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 MAPK信号通路概述
1.2 BRAF突变与癌症的发展
1.3 BRAF激酶抑制剂发展
1.3.1 Sorafenib
1.3.2 Vemurafenib
1.3.3 Dabrafenib
1.3.4 Regorafenib
1.4 克服耐药性对策
1.5 PI3K信号通路
1.6 二氢吡唑简介
1.7 二氢吡唑类化合物药理活性
1.7.1 二氢吡唑类化合物抗癌活性
1.7.2 二氢吡唑类化合物抗炎活性
1.7.3 二氢吡唑类化合物抗菌活性
1.7.4 二氢吡唑类化合物抗病毒活性
1.7.5 二氢吡唑类化合物的其它生物活性
1.8 本课题研究目的和内容
1.8.1 研究目的
1.8.2 研究内容
1.8.3 拟解决的问题
第二章 新型抗Vemurafenib耐药肿瘤先导化合物的筛选及生物活性评价
2.1 引言
2.2 抗Vemurafenib耐药肿瘤先导化合物的筛选
2.3 二氢吡唑喹喔啉酰胺化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)的合成
2.4 化合物D_7与C_(12)的晶体结构测定
2.4.1 化合物D_7的晶体结构分析
2.4.2 化合物C_(12)的晶体结构分析
2.5 体外活性筛选
2.5.1 实验试剂
2.5.2 实验仪器
2.5.3 实验方法与原理
2.6 实验结果分析与讨论
2.6.1 化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)对耐药细胞抗增殖活性的测试
2.6.2 化合物D_7激酶抑制活性的测定
2.7 本章总结
第三章 二氢吡唑磺酰胺类化合物的合成与生物活性评价
3.1 引言
3.2 二氢吡唑磺酰胺类化合物的合成
3.2.1 实验试剂
3.2.2 实验仪器
3.3 合成实验
3.3.1 中间体α,β-不饱和酮(a)的合成
3.3.2 3,5-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑衍生物(b)的合成
3.3.3 目标化合物E_1-E_(24)的合成
3.4 合成路线优化
3.4.1 设计正交试验
3.4.2 正交试验数据处理
3.5 化合物的结构表征
3.5.1 目标化合物的核磁数据
3.5.2 化合物E_(14)的晶体结构分析
3.6 二氢吡唑磺酰胺类化合物的生物活性评价
3.6.1 实验试剂
3.6.2 实验仪器
3.6.3 实验方法与原理
3.7 实验结果分析与讨论
3.7.1 化合物E_1-E_(24)对耐药细胞抗增殖活性的测试
3.7.2 化合物E_(14)激酶抑制活性的测定
3.7.3 化合物E_(14)细胞周期分析
3.7.4 化合物E_(14)细胞凋亡分析
3.7.5 化合物E_(14)蛋白印迹分析
3.8 本章总结
第四章 结论与展望
4.1 结论
4.2 展望
参考文献
附录
攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况
【参考文献】：
期刊论文
[1]Class I phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer therapy[J]. Wennan Zhao,Yuling Qiu,Dexin Kong. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells[J]. WEI ZHANG, Hui Tu LIU The Key Laboratory of Cell Proliferation and Regulation Biology of Ministry of Education, College of Life Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China. Cell Research. 2002(01)
硕士论文
[1]基于吡唑结构的抗黑色素瘤化合物的设计、合成及生物活性评价[D]. 林梦雪.合肥工业大学 2018
本文编号：3650822
【文章页数】：100 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
致谢
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 MAPK信号通路概述
1.2 BRAF突变与癌症的发展
1.3 BRAF激酶抑制剂发展
1.3.1 Sorafenib
1.3.2 Vemurafenib
1.3.3 Dabrafenib
1.3.4 Regorafenib
1.4 克服耐药性对策
1.5 PI3K信号通路
1.6 二氢吡唑简介
1.7 二氢吡唑类化合物药理活性
1.7.1 二氢吡唑类化合物抗癌活性
1.7.2 二氢吡唑类化合物抗炎活性
1.7.3 二氢吡唑类化合物抗菌活性
1.7.4 二氢吡唑类化合物抗病毒活性
1.7.5 二氢吡唑类化合物的其它生物活性
1.8 本课题研究目的和内容
1.8.1 研究目的
1.8.2 研究内容
1.8.3 拟解决的问题
第二章 新型抗Vemurafenib耐药肿瘤先导化合物的筛选及生物活性评价
2.1 引言
2.2 抗Vemurafenib耐药肿瘤先导化合物的筛选
2.3 二氢吡唑喹喔啉酰胺化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)的合成
2.4 化合物D_7与C_(12)的晶体结构测定
2.4.1 化合物D_7的晶体结构分析
2.4.2 化合物C_(12)的晶体结构分析
2.5 体外活性筛选
2.5.1 实验试剂
2.5.2 实验仪器
2.5.3 实验方法与原理
2.6 实验结果分析与讨论
2.6.1 化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)对耐药细胞抗增殖活性的测试
2.6.2 化合物D_7激酶抑制活性的测定
2.7 本章总结
第三章 二氢吡唑磺酰胺类化合物的合成与生物活性评价
3.1 引言
3.2 二氢吡唑磺酰胺类化合物的合成
3.2.1 实验试剂
3.2.2 实验仪器
3.3 合成实验
3.3.1 中间体α,β-不饱和酮(a)的合成
3.3.2 3,5-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑衍生物(b)的合成
3.3.3 目标化合物E_1-E_(24)的合成
3.4 合成路线优化
3.4.1 设计正交试验
3.4.2 正交试验数据处理
3.5 化合物的结构表征
3.5.1 目标化合物的核磁数据
3.5.2 化合物E_(14)的晶体结构分析
3.6 二氢吡唑磺酰胺类化合物的生物活性评价
3.6.1 实验试剂
3.6.2 实验仪器
3.6.3 实验方法与原理
3.7 实验结果分析与讨论
3.7.1 化合物E_1-E_(24)对耐药细胞抗增殖活性的测试
3.7.2 化合物E_(14)激酶抑制活性的测定
3.7.3 化合物E_(14)细胞周期分析
3.7.4 化合物E_(14)细胞凋亡分析
3.7.5 化合物E_(14)蛋白印迹分析
3.8 本章总结
第四章 结论与展望
4.1 结论
4.2 展望
参考文献
附录
攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况
【参考文献】：
期刊论文
[1]Class I phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer therapy[J]. Wennan Zhao,Yuling Qiu,Dexin Kong. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells[J]. WEI ZHANG, Hui Tu LIU The Key Laboratory of Cell Proliferation and Regulation Biology of Ministry of Education, College of Life Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China. Cell Research. 2002(01)
硕士论文
[1]基于吡唑结构的抗黑色素瘤化合物的设计、合成及生物活性评价[D]. 林梦雪.合肥工业大学 2018
本文编号：3650822
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3650822.html
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