4-苯氧基吡啶（嘧啶）类c-Met抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
发布时间：2023-04-30 04:28
HGF/c-Met信号通路在细胞运动、生长、转移、侵袭、伤口愈合、组织再生、血管生成等生物学变化中至关重要,但其过度表达往往导致肿瘤的发生、发展、侵袭及转移。因此,c-Met/HGF信号通路成癌症治疗的有效靶点。Class II型c-Met抑制剂具有多靶点、抗耐药性、药效强等特点,逐渐成为c-Met抑制剂的研究热点。基于课题组前期研究及Class II型c-Met抑制剂的结构特征,归纳得到Class II型c-Met抑制活性骨架:A部分为吡啶/嘧啶(并芳环)结构;B部分为单/无取代基的苯环结构;C部分为含1～2个氢键供体/受体原子且满足“五原子规则”的活性片段;D部分为无/多取代的苯环结构。结合以上活性骨架,以Golvatinib为先导化合物,对其进行改造及修饰:(1)A部分首先保留吡啶结构并引入酰胺类柔性链得到吡啶酰胺母核,其次基于骨架跃迁原理得到吡咯并嘧啶母核;(2)C部分基于药效团杂合原理、生物电子等排原理及分子对接模拟等基本改造原理引入含哒嗪酮、三氮唑及萘啶酮等结构的活性片段;(3)B、D部分引入不同取代基。设计得到3个系列68个4-苯氧基吡啶(嘧啶)类c-Met抑制剂。基于逆...
【文章页数】：148 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 前言
1.1 背景介绍
1.2 c-Met与HGF
1.2.1 c-Met与HGF的结构
1.2.2 c-Met/HGF信号通路的传导及功能
1.3 c-Met/HGF与癌症的关系
1.4 c-Met/HGF抑制剂研究进展
1.4.1 Class Ⅰ型c-Met抑制剂
1.4.2 Class Ⅱ型c-Met抑制剂
1.4.3 Class Ⅲ型c-Met抑制剂
1.5 选题目的及意义
第2章 目标化合物的设计
2.1 先导化合物Golvatinib构效关系分析
2.2 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的设计
2.3 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的设计
2.4 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的设计
第3章 目标化合物的合成
3.1 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
3.1.1 母核7a7e和8a8e的合成
3.1.2 侧链12a12f的合成
3.1.3 目标化合物XHH-1XHH-14的合成
3.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
3.2.1 侧链16a16i的合成
3.2.2 目标化合物XHH-15XHH-50的合成
3.3 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的合成
3.3.1 母核19a19c的合成
3.3.2 侧链26a26h的合成
3.3.3 目标化合物XHH-51XHH-68的合成
第4章 目标化合物的体外抗肿瘤活性及构效关系研究
4.1 细胞株选择
4.2 含哒嗪酮结构4-苯氧基吡啶类化合物的体外活性研究
4.2.1 含哒嗪酮结构4-苯氧基吡啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.2.2 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的构效关系
4.2.3 剂量依赖性测试
4.2.4 AO染色实验
4.2.5 细胞流式周期研究
4.2.6 分子对接模拟
4.2.7 小结
4.3 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的体外活性研究
4.3.1 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.3.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的构效关系
4.3.3 浓度依赖性测试
4.3.4 AO染色测试
4.3.5 细胞流式周期研究
4.3.6 分子对接模拟
4.3.7 小结
4.4 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的体外活性研究
4.4.1 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.4.2 含哒嗪酮结构的吡啶4-苯氧基嘧啶类化合物的构效关系
4.4.3 分子对接模拟
4.4.4 小结
第5章 结论
5.1 目标化合物的设计、合成
5.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性研究及构效关系
5.3 本课题创新点
第6章 实验部分
6.1 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
6.1.1 母核7a7d的合成
6.1.2 侧链12a12f的制备
6.1.3 目标化合物XHH-1XHH-14的合成
6.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
6.2.1 母核7a7e和8a8e的合成
6.2.2 侧链16a16i的合成
6.2.3 目标化合物XHH-15XHH-50的合成
6.3 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的合成
6.3.1 母核19a19c的合成
6.3.2 侧链16a16h的制备
6.3.3 目标化合物XHH-51XHH-68的合成
6.4 体外抗肿瘤实验
6.4.1 细胞的复苏、传代和培养
6.4.2 MTT法测定化合物活性
6.4.3 AO染色观察细胞形态
6.5 酶活性评价
6.5.1 实验仪器及材料
6.5.2 激酶实验
6.6 Axinnex V-FIFE细胞凋亡实验
6.7 细胞周期实验
6.8 分子对接模拟
参考文献
附图
攻读学位期间的研究成果及所获荣誉
致谢
本文编号：3806420
【文章页数】：148 页
【学位级别】：硕士
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摘要
Abstract
第1章 前言
1.1 背景介绍
1.2 c-Met与HGF
1.2.1 c-Met与HGF的结构
1.2.2 c-Met/HGF信号通路的传导及功能
1.3 c-Met/HGF与癌症的关系
1.4 c-Met/HGF抑制剂研究进展
1.4.1 Class Ⅰ型c-Met抑制剂
1.4.2 Class Ⅱ型c-Met抑制剂
1.4.3 Class Ⅲ型c-Met抑制剂
1.5 选题目的及意义
第2章 目标化合物的设计
2.1 先导化合物Golvatinib构效关系分析
2.2 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的设计
2.3 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的设计
2.4 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的设计
第3章 目标化合物的合成
3.1 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
3.1.1 母核7a7e和8a8e的合成
3.1.2 侧链12a12f的合成
3.1.3 目标化合物XHH-1XHH-14的合成
3.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
3.2.1 侧链16a16i的合成
3.2.2 目标化合物XHH-15XHH-50的合成
3.3 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的合成
3.3.1 母核19a19c的合成
3.3.2 侧链26a26h的合成
3.3.3 目标化合物XHH-51XHH-68的合成
第4章 目标化合物的体外抗肿瘤活性及构效关系研究
4.1 细胞株选择
4.2 含哒嗪酮结构4-苯氧基吡啶类化合物的体外活性研究
4.2.1 含哒嗪酮结构4-苯氧基吡啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.2.2 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的构效关系
4.2.3 剂量依赖性测试
4.2.4 AO染色实验
4.2.5 细胞流式周期研究
4.2.6 分子对接模拟
4.2.7 小结
4.3 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的体外活性研究
4.3.1 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.3.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的构效关系
4.3.3 浓度依赖性测试
4.3.4 AO染色测试
4.3.5 细胞流式周期研究
4.3.6 分子对接模拟
4.3.7 小结
4.4 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的体外活性研究
4.4.1 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据
4.4.2 含哒嗪酮结构的吡啶4-苯氧基嘧啶类化合物的构效关系
4.4.3 分子对接模拟
4.4.4 小结
第5章 结论
5.1 目标化合物的设计、合成
5.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性研究及构效关系
5.3 本课题创新点
第6章 实验部分
6.1 含哒嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
6.1.1 母核7a7d的合成
6.1.2 侧链12a12f的制备
6.1.3 目标化合物XHH-1XHH-14的合成
6.2 含三氮唑结构的4-苯氧基吡啶类化合物的合成
6.2.1 母核7a7e和8a8e的合成
6.2.2 侧链16a16i的合成
6.2.3 目标化合物XHH-15XHH-50的合成
6.3 含萘啶酮结构的4-苯氧基嘧啶类化合物的合成
6.3.1 母核19a19c的合成
6.3.2 侧链16a16h的制备
6.3.3 目标化合物XHH-51XHH-68的合成
6.4 体外抗肿瘤实验
6.4.1 细胞的复苏、传代和培养
6.4.2 MTT法测定化合物活性
6.4.3 AO染色观察细胞形态
6.5 酶活性评价
6.5.1 实验仪器及材料
6.5.2 激酶实验
6.6 Axinnex V-FIFE细胞凋亡实验
6.7 细胞周期实验
6.8 分子对接模拟
参考文献
附图
攻读学位期间的研究成果及所获荣誉
致谢
本文编号：3806420
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3806420.html
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