A家族和F家族GPCRs功能调控中小分子配体协同作用机制的分子模拟研究

发布时间：2024-02-01 11:01

　　G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族是一类具有七次跨膜螺旋结构的膜蛋白,在组织器官中广泛分布,参与多种生理学过程。GPCRs在生理学过程中的重要作用使其成为重要的药物靶标,美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的药物中有超过30%是以GPCRs为靶标的。已经成为药物靶标的GPCRs的数量却只占到GPCRs总数的约16%,以GPCRs为靶标的药物发现和设计依然存在巨大的空间和挑战。除了传统的正构药物,GPCRs的别构调节剂作为药物具有独特的优势,包括高选择性和低毒性、信号偏置和探针依赖等。GPCRs的别构调节丰富了蛋白功能调节的多样性,已经成为新药研发的重要领域。已经发现多个GPCRs的别构结合位点,已报道的GPCRs与别构调节剂的晶体结构表示,别构结合位点很可能遍布GPCRs的表面。功能实验和放射性配体结合实验发现GPCRs的不同位点的小分子调节剂存在协同作用,包括功能协同作用和结合协同作用,通过不同位点的协同作用实现有效的功能调节。GPCRs和结合在不同位点的小分子调节剂的晶体结构为了解受体-配体相互作用和别构协同机制提供了结构基础。了解GPCRs的别构调节机制和不同位点协同作用的...

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图1-1A，脊椎动物的GPCRs超家族的系统进化树

脊椎动物的GPCRs超家族的系统进化树3。B，GPCRs超家族的共同的结征。PCRs的结构可以分成三个部分：1）胞外侧结构域（ECD），包括Nloops（ECL1-ECL3）；2）跨膜域（TMD），由七个-螺旋（TM1-T成；3）胞内侧结构域，由胞内侧loops（....

图1-2A，A、B、C和F家族GPCRs的结构特点22

A、B、C和F家族GPCRs的结构特点22。B，A家族GPCRs的N-端和ECL2的结构多样性21。A家族（视紫红质受体家族）的大多数受体的N端只有一小段无序肽也有例外，例如人类蛋白酶激活受体（PARs）、溶血磷脂受体家族（L包括鞘氨醇1-磷酸（S1....

图1-3GPCRs调节的信号通路63

图1-3GPCRs调节的信号通路63。GPCRs结合激动剂并被激活后，它的ECL3和C端被GRKs磷酸化，增加了β-抑制蛋白的结合。β-抑制蛋白作为G-蛋白信号转导的负调节剂，通过阻断G-蛋白与GPCRs的相互作用，介导GPCRs的脱敏64。β-抑....

图1-4A，别构调节和别构调节的模式

包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、丝氨酸/苏氨酸激酶AK酸激酶SRC、核因子-κB（NF-κB）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K），介导GPC的信号通路68-74。β-抑制蛋白介导的信号通路与G-蛋白介导的信号通路互，也会产生一些相似的信号级联反应。GPCRs广泛分布....

本文编号：3892002