典型污染物与靶蛋白作用分子机制的理论模拟与实验研究

发布时间：2024-02-27 05:07

　　环境污染物进入生命体后,污染物及其代谢产物可选择性地与特定生物靶蛋白相互作用,进而影响生命体的正常生理过程并产生相应的生物效应。污染物与靶蛋白的相互识别与结合,是致毒作用产生的首要前提。目前,环境毒理学主要以污染物分子的结构与毒理机制研究为落脚点,探索其与未知靶点作用后表现出来的环境损伤和健康危害,基于污染物自身结构特征的定量结构-活性相关研究技术得到广泛应用。但是,基于小分子污染物结构的决定作用尚不能完全诠释复杂的致毒机制,更无法阐明污染物与多种生物靶相互作用导致的多生物评价终点效应。因此,从分子水平上分析探讨污染物与靶蛋白相互作用的微观分子机制,特别是采用理论模拟与生物信息学等环境计算毒理方法实现污染物生物靶选择及其与靶作用的理论计算,不仅有助于全面评价环境污染物的毒性,而且对揭示其致毒作用机制至关重要。本研究拟以典型有机污染物与生物靶蛋白的微观作用机理及其产生的生物学效应为研究重点,关注生物靶蛋白的分子特征及结构可塑性对污染物生态效应表现的影响。通过应用生物信息学、系统生物学、分子毒理等多学科理论与方法,建立和发展结合了生物信息学、化学信息学等技术的同时基于靶点和配体结构的三维定...

【文章页数】：145 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 靶蛋白
        1.1.1 定义,种类和分布
        1.1.2 靶蛋白涉及的重要生理生化过程和毒理学意义
    1.2 生物靶蛋白的对映体选择性
        1.2.1 经典2D-QSAR方法
        1.2.2 手性分子HQSAR方法
        1.2.3 手性分子拓扑指数QSAR方法
        1.2.4 CoMFA方法
    1.3 生物靶蛋白柔性
        1.3.1 靶蛋白柔性的理论模拟
        1.3.2 靶蛋白柔性的实验测定
    1.4 生物过程中的多靶点效应
    1.5 环境污染物与靶蛋白的相互作用研究
        1.5.1 有机污染物与靶蛋白相互作用
        1.5.2 重金属/臭氧与靶蛋白相互作用
        1.5.3 基于靶蛋白特异性的生物传感器研究
    1.6 本论文研究内容和意义
        1.6.1 研究内容
        1.6.2 技术路线
        1.6.3 研究意义
    参考文献
第二章 AChE对映体选择的理论与实验研究
    2.1 引言
    2.2 研究方法
        2.2.1 模拟方法
            2.2.1.1 模拟数据集
            2.2.1.2 HQSAR与CoMFA分析
            2.2.1.3 Surflex-Dock和AutoDock分子对接研究
            2.2.1.4 基于手性构象叠合的虚拟筛选方法
        2.2.2 AChE酶活性抑制实验
        2.2.3 AChE对映体选择性的荧光特征测定
        2.2.4 数据和统计分析
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 基于配体的手性有机磷3D-QSAR研究
        2.3.2 人类AChE活性位点微观特征模拟
        2.3.3 有机磷农药对映体特异性的定性和定量研究
        2.3.4 有机磷抑制剂提问结构构建与虚拟筛选
        2.3.5 AChE酶活抑制实验
        2.3.6 苯硫磷的对映体特异性研究
    2.4 本章小结
    参考文献
第三章 典型化学品多靶点效应的分子模拟研究
    3.1 多氯联苯非单调剂量响应关系的QSAR研究
        3.1.1 引言
        3.1.2 研究方法
            3.1.2.1 模拟数据集
            3.1.2.2 受体结构准备
            3.1.2.3 结构描述符的计算
            3.1.2.4 蒙特卡洛模拟
        3.1.3 模拟结果与讨论
            3.1.3.1 决定性生物活性指标的确定
            3.1.3.2 AhR相似蛋白的选择
            3.1.3.3 不同类型PCBs化合物的结合模式识别
            3.1.3.4 PCBs诱导EROD活性的QSAR分析及机制探讨
    3.2 羟基化多溴二苯醚多靶点效应的理论模拟研究
        3.2.1 引言
        3.2.2 研究方法
            3.2.2.1 模拟数据集
            3.2.2.2 受体结构准备
        3.2.3 结果与讨论
            3.2.3.1 OH-PBDEs的分子叠合与3D-QSAR研究
            3.2.3.2 OH-PBDEs与TBG和TTR作用的CoMSIA分析
            3.2.3.3 OH-PBDEs与TBG和TTR的分子对接
    3.3 人参皂苷多靶点效应的理论模拟研究
        3.3.1 引言
        3.3.2 研究方法
            3.3.2.1 模拟数据集
            3.3.2.2 受体结构准备
        3.3.3 结果与讨论
            3.3.3.1 人参皂苷与VEGFR的分子对接研究
            3.3.3.2 人参皂苷与ER的分子对接研究
    3.4 本章小结
    参考文献
第四章 典型生物靶蛋白诱导契合效应的理论与实验研究
    4.1 Arg394引发的口袋可塑性对雌激素受体Alphaq亚型的调节
        4.1.1 引言
        4.1.2 研究方法
            4.1.2.1 模拟方法
            4.1.2.2 活性数据
            4.1.2.3 数据和统计分析
        4.1.3 结果与讨论
            4.1.3.1 人类ER活性位点的分子模拟研究
            4.1.3.2 雌二醇衍生物与人类ER的结合模式
            4.1.3.3 Arg394在ER柔性结合中的作用
            4.1.3.4 重组酵母法测定雌二醇衍生物的β-半乳糖苷酶活性
    4.2 蛋白柔性对黄酮物质醛糖还原酶抑制活性影响的理论研究
        4.2.1 引言
        4.2.2 研究方法
            4.2.2.1 基于配体的分子相似性分析
            4.2.2.2 分子对接与分子动力学模拟
            4.2.2.3 CoMFA和CoMSIA分析
        4.2.3 结果与讨论
            4.2.3.1 类黄酮物质的分子相似性研究
            4.2.3.2 醛糖还原酶活性位点的蛋白柔性特征
            4.2.3.3 不同类型类黄酮物质的结合模式研究
            4.2.3.4 基于模式识别的3D-QSAR研究
    4.3 雌激素受体LBD区柔性对人参皂苷激动/拮抗效应的影响
        4.3.1 引言
        4.3.2 研究方法
        4.3.3 结果与讨论
            4.3.3.1 人参皂苷与不同类型ER的分子对接研究
            4.3.3.2 两种共激活因子与激动型ER的蛋白-蛋白对接研究
            4.3.3.3 人参皂苷代谢产物的ER激动/拮抗效应模拟研究
    4.4 本章小结
    参考文献
第五章 结论、创新点与展望
    5.1 本论文研究的主要结论
    5.2 创新点
    5.3 研究展望
附录
    攻读博士期间主要成果
    20种氨基酸缩写表
致谢



本文编号：3912415