硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究
发布时间：2021-08-16 12:44
硼中子俘获治疗（BNCT）作为一种新的二元化肿瘤靶向放射治疗模式,相比于传统的放疗和化疗具有显著优势,BNCT对常规疗法无效的原发性或复发性恶性肿瘤呈现出了较好的治疗潜力。新型用于BNCT治疗的硼递送剂的开发,一直以来是BNCT研究的迫切需求。因此,本论文系统研究了四种新型硼递送剂的制备,以及其体外细胞毒性与肿瘤细胞选择性,评估了其体内分布与系统毒性,同时,对新型硼递送剂在体外通过BNCT治疗肿瘤的疗效和机制进行了初步探索。主要研究内容和成果有:1.合成了一系列新型具脂溶性和水溶性能力的两亲性碳硼烷化合物。通过体外肿瘤细胞选择性和细胞毒性筛选,3,5-双-氧-亚甲基碳硼烷基苯甲酸（化合物1）表现出具有向HepG2细胞高选择性递送10B原子的能力,并且细胞毒性较小,为理想的用于BNCT治疗的新型硼递送剂。同时,化合物1作用后的HepG2细胞在BNCT期间可导致肿瘤细胞内ROS水平过表达,进而诱导肿瘤细胞发生明显凋亡。在BNCT期间,化合物1作用后的肿瘤细胞中DNA双链断裂数量显著增加,并且肿瘤细胞内的DNA损伤不能被有效修复。此外,化合物1作用后的肿瘤细胞经BNCT...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BNCT肿瘤治疗及核反应过程示意图
兰州大学博士学位论文硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究8图1.4单克隆抗体(西妥昔单抗或L8A4)与硼化聚酰胺树状聚合物偶联[84]。5)阳离子聚合物硼化的阳离子聚合物溶液通过局部给药直接灌注到结肠腔被用于靶向大鼠结肠癌模型的治疗[87]。该含硼聚合物由三个亚基单体构成：丙烯酰胺为聚合物主链同时可提高聚合物的水溶性；N-丙烯酰基-二氨基乙烷作为阳离子部分可使聚合物积聚在带负电的癌细胞表面；氨基苯硼酸为硼源部分。该共聚物的T/N比为6.57，在肿瘤组织的硼水平为88.5±15.1ppm。使用游离氨基苯硼酸其肿瘤选择性较差T/N比为1.23。与游离氨基苯硼酸相比，该共聚物给药后血液，淋巴结，肾脏，肝脏和脾脏中检测到的硼水平明显低于游离氨基苯硼酸，这是由于正常组织中该聚合物的非特异性摄取较低。此种硼递送剂可以满足BNCT治疗中对肿瘤选择性和细胞内硼含量的基本要求。聚合物具有多方面优势使其成为适用于BNCT的硼递送系统。首先，当直接施用于肠道时，共聚物可以向肿瘤部位富集，同时具有较低的非特异性全身分布。其次，可以通过调节组成共聚物的单体比例来微调共聚物的药代动力学性质。另外，共聚物可与各种靶向部分连接以改善其T/N比及选择性。然而，聚合物的主要缺点是:全身给药时穿过BBB的能力较低，难以实现脑肿瘤的治疗。6)细胞膜穿透肽BSH的硼含量很高因此BSH这类药物很适用于BNCT，但BSH本身并不容易穿过细胞膜。将细胞膜穿透肽(CPP)连接到含有BSH分子的聚合物上(图1.5)，可以克服BSH在细胞内的蓄积不良。使用U87胶质瘤细胞的体外研究表明，仅用BSH进行处理，细胞内硼水平为15.9ng10B/106细胞。相反，用BSH-树状大
兰州大学博士学位论文硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究9分子-CPP处理的细胞内硼水平达到5623.7ng10B/106细胞，BSH在细胞内的积累急剧增加。这种细胞摄取的改善归因于CPP中带正电荷的精氨酸部分可以促进阴离子BSH的细胞内积累。另外，体内研究证明BSH-树状大分子-CPP经尾静脉注射后BSH仅在肿瘤中心和边缘优先聚集，在正常大脑区域未检测到BSH-树状聚合物-CPP[88]。CPP的优势在于它提高了细胞内的硼摄龋但是，CPP也可能会引起其他器官的非特异性吸收，这在BNCT治疗中是不利的。图1.5含BSH的树状大分子与细胞膜穿透肽的结合[88]。7)脂质体脂质体为封闭的磷脂双层，可以封装目标药物作为潜在的硼递送剂用于BNCT研究(图1.6)。脂质体即使没有细胞靶向性，也可以改善药物递送并降低药物的细胞毒性[89]。类似于纳米粒子，脂质体表面也可以被靶向基团修饰。脂质体在肿瘤组织内累积被认为是由于局部血管的渗透性和保留效应增强（EPR）引起的[90,91]。大多数实体瘤的血管结构具有缺陷，并伴有大量血管通透性因子的产生[92]。此特性有助于EPR作用并能够促进大分子向肿瘤组织中输送。具体而言，大于40kDa的大分子可以选择性地从肿瘤血管中渗出，从而保留在肿瘤组织中[91]。脂质体在肿瘤内的蓄积显著依赖于EPR效应。磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱脂质体已被用于递送双-N-碳硼烷去喹啉盐(B18C34N4H64)[93]。这些脂质体在体内表现出较好的稳定性(δ电位为-10mV)。在U87胶质瘤细胞中，脂质体封装的双-N-碳硼烷去喹啉盐能够显著降低其细胞毒性。
本文编号：3345695
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BNCT肿瘤治疗及核反应过程示意图
兰州大学博士学位论文硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究8图1.4单克隆抗体(西妥昔单抗或L8A4)与硼化聚酰胺树状聚合物偶联[84]。5)阳离子聚合物硼化的阳离子聚合物溶液通过局部给药直接灌注到结肠腔被用于靶向大鼠结肠癌模型的治疗[87]。该含硼聚合物由三个亚基单体构成：丙烯酰胺为聚合物主链同时可提高聚合物的水溶性；N-丙烯酰基-二氨基乙烷作为阳离子部分可使聚合物积聚在带负电的癌细胞表面；氨基苯硼酸为硼源部分。该共聚物的T/N比为6.57，在肿瘤组织的硼水平为88.5±15.1ppm。使用游离氨基苯硼酸其肿瘤选择性较差T/N比为1.23。与游离氨基苯硼酸相比，该共聚物给药后血液，淋巴结，肾脏，肝脏和脾脏中检测到的硼水平明显低于游离氨基苯硼酸，这是由于正常组织中该聚合物的非特异性摄取较低。此种硼递送剂可以满足BNCT治疗中对肿瘤选择性和细胞内硼含量的基本要求。聚合物具有多方面优势使其成为适用于BNCT的硼递送系统。首先，当直接施用于肠道时，共聚物可以向肿瘤部位富集，同时具有较低的非特异性全身分布。其次，可以通过调节组成共聚物的单体比例来微调共聚物的药代动力学性质。另外，共聚物可与各种靶向部分连接以改善其T/N比及选择性。然而，聚合物的主要缺点是:全身给药时穿过BBB的能力较低，难以实现脑肿瘤的治疗。6)细胞膜穿透肽BSH的硼含量很高因此BSH这类药物很适用于BNCT，但BSH本身并不容易穿过细胞膜。将细胞膜穿透肽(CPP)连接到含有BSH分子的聚合物上(图1.5)，可以克服BSH在细胞内的蓄积不良。使用U87胶质瘤细胞的体外研究表明，仅用BSH进行处理，细胞内硼水平为15.9ng10B/106细胞。相反，用BSH-树状大
兰州大学博士学位论文硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究9分子-CPP处理的细胞内硼水平达到5623.7ng10B/106细胞，BSH在细胞内的积累急剧增加。这种细胞摄取的改善归因于CPP中带正电荷的精氨酸部分可以促进阴离子BSH的细胞内积累。另外，体内研究证明BSH-树状大分子-CPP经尾静脉注射后BSH仅在肿瘤中心和边缘优先聚集，在正常大脑区域未检测到BSH-树状聚合物-CPP[88]。CPP的优势在于它提高了细胞内的硼摄龋但是，CPP也可能会引起其他器官的非特异性吸收，这在BNCT治疗中是不利的。图1.5含BSH的树状大分子与细胞膜穿透肽的结合[88]。7)脂质体脂质体为封闭的磷脂双层，可以封装目标药物作为潜在的硼递送剂用于BNCT研究(图1.6)。脂质体即使没有细胞靶向性，也可以改善药物递送并降低药物的细胞毒性[89]。类似于纳米粒子，脂质体表面也可以被靶向基团修饰。脂质体在肿瘤组织内累积被认为是由于局部血管的渗透性和保留效应增强（EPR）引起的[90,91]。大多数实体瘤的血管结构具有缺陷，并伴有大量血管通透性因子的产生[92]。此特性有助于EPR作用并能够促进大分子向肿瘤组织中输送。具体而言，大于40kDa的大分子可以选择性地从肿瘤血管中渗出，从而保留在肿瘤组织中[91]。脂质体在肿瘤内的蓄积显著依赖于EPR效应。磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱脂质体已被用于递送双-N-碳硼烷去喹啉盐(B18C34N4H64)[93]。这些脂质体在体内表现出较好的稳定性(δ电位为-10mV)。在U87胶质瘤细胞中，脂质体封装的双-N-碳硼烷去喹啉盐能够显著降低其细胞毒性。
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