诱导多能干细胞的因子_诱导多能干细胞（iPSc）发展面临的几个问题

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关键词：干细胞,iPSc

修补伤口

过去一年，科学家们提出了很多新问题，主要是担心重组过程的遗传影响。2010年7月，美国波士顿儿童医院的生物学家乔治·戴利和麻省总医院的康拉德·霍舍得林格领导的科研团队报告称，他们的研究表明，诱导多能干细胞具有“表观遗传记忆”，也就是说，重组没有将在原初成人细胞的DNA内进行的化学修改消除，这会让诱导多能干细胞无法回复到胚胎细胞状态，这样就有可能会对诱导多能干细胞的发育和分化造成限制，使其不能像胚胎干细胞一样分化为某种组织。

科学家们还报告称，与培育出的人类胚胎干细胞相比，诱导多能干细胞包含变异的可能性更大。四个科研小组清除了诱导多能干细胞基因组在单个DNA碱基上的变化、DNA重组（拷贝数变异）和染色体数的差异。这些研究显示，在诱导多能干细胞上，所有这三者的浓度都更高。更坏的情况是，诱导多能干细胞内部的变异并不仅仅遗传自母细胞，有些似乎是由重组和培养过程本身所产生。

斯克利普斯研究所的娄伦发现，胚胎干细胞基因组里含有一些DNA重复片段，这些片段和细胞里具有自我更新功能的基因相连；诱导多能干细胞的基因组里插入了额外的致癌基因和少数的抑癌基因。这些基因组方面的差异可能是由于诱导多能干细胞的制备和培养操作造成的。

类似的结论接踵而至。其中一项针对重组变异的研究发现，诱导多能干细胞经过一段时间的培养后，许多重组会消失，很可能因为变异最严重的细胞取代了本身更健康的细胞。

但是，今年1月，美国加州索尔克研究学院的科学家约瑟夫·埃克领导的科研团队报告称，即使这些人类诱导多能干细胞已被培育了多次并分化为特定的细胞类型后，他们仍然在其中探测到了母细胞的遗传表征信号。还有一个研究表明，诱导多能干细胞在这方面并不比胚胎干细胞更差。哈佛大学的发育生物学家亚历山大·迈斯纳领导的研究团队在对20个人类胚胎干细胞系和12个诱导多能干细胞系比较后发现，其遗传表征和遗传变异一样。迈斯纳称：“我们发现，并非只有诱导多能干细胞存在大量遗传变异，而是所有的多功能细胞都存在大量的变异。”

今年3月21日至22日，美国国家卫生研究院（NIH）和美国食品药品监督管理局（FDA）在马里兰联合主办了一次会议，集中探讨了将多功能干细胞研究带入临床实验面临的种种障碍，在会议上，与会的科学家纷纷表达了对多功能干细胞具有的这些潜在影响的担忧，他们担心变异对细胞可能有意想不到的令人不悦的影响，甚至最终在用此方法进行治疗时，会给病人带来致命的伤害。娄伦表示：“基因组的变异将是FDA需要着力考虑的问题。”

迈斯纳团队设计了一个基因表达和甲基化的“记分卡”，甲基化是表观遗传学的标记物，甲基化与诱导多能干细胞系的多功能性密切相关，这将有助于科学家们鉴别和避免实验操作导致严重的遗传畸变，并筛选出影响最小的细胞系。科学家们正在着手检测这些遗传和表征效应是否以及如何影响诱导多能干细胞的能力和特性。

娄伦表示：“现在，科学家们分化为两个阵营。其中一方非常悲观，认为诱导多能干细胞会带来灭顶之灾，而另外一方则认为现在的研究具有积极的意义，将推动我们发现生物学相关的变异。”

直面极限

诱导多能干细胞非常灵活，但它们也并非“全能选手”。从理论上来讲，诱导多能干细胞制造出的肝脏细胞在药物与毒物筛检中可以取代动物。然而，目前科学家们仍在殚精竭虑地尝试让任何人体干细胞分化成功能性的组织，比如一般由内胚层（胚胎中最内的一层）产生的肝脏组织等。这或许因为，科学家们尚不明确这些细胞的发育和复杂功能所必需的信号序列。

加州大学旧金山分校的肝脏专家霍尔格·威伦布林格指出，肝细胞有很多作用，从给血液解毒到制造循环蛋白都少不了它的“身影”。细胞承担了很多不同的任务，但在细胞培养的环境下，很难让其很好地完成这些任务。”

目前，人类干细胞研究最热门的领域之一是利用细胞置换治疗Ⅰ型糖尿病——当胰腺中制造胰岛素的细胞遭到破坏时，人会患上此病。但是，还没有人制造出具有完全功能的、能够分泌胰岛素的成熟胰腺B细胞（其也由内胚层产生），这是因为科学家们目前还不清楚所需要的一系列生长信号。并且，或许也因为胰腺B细胞通常在三维环境中发育而成，而这种三维环境很难在培养皿中再现。

加州大学旧金山分校的发育生物学家马提亚斯·赫布洛克表示，或许这并不是最重要的，科学家们已经使用胚胎干细胞和诱导多能干细胞制造出了能分泌胰岛素的胰腺B细胞前体。它们的工作效率虽然低于正常的胰腺B细胞，但这种效率或许足以帮助糖尿病患者。

现在，科学家们正在齐心协力设计出正确的配方来制造成熟的B细胞和肝细胞。威伦布林格和其他科学家表示，这是业界人士作为一个团队来一起奋斗。在《自然》杂志近期发表的一篇文章中，中国科学家利用一些对肝脏发育起作用的调控因子，成功地诱导老鼠的皮肤细胞直接生成为类似于肝细胞的细胞，从而规避了诱导多能干细胞的危险。不过，威伦布林格表示，，这些细胞是否能执行肝细胞的所有功能还是个问题。

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(责任编辑：yan.mao)

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