【广东科技报】丁克：做药不比造火箭容易

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【广东科技报】丁克：做药不比造火箭容易

2010-06-04     编辑：刘肖勇  

——记第十届广东省丁颖科技奖获得者丁克

文/本报记者 刘肖勇图/本报记者 刘雷

■人物简介

丁克，1973年12月出生。中国科学院广州生物医药与健康研究院化学生物学研究所副所长、研究员、博士生导师。兼任广州呼吸疾病国家重点实验室研究员，广东省青年科学家协会会员、理事，中国科学院青年联合会委员，广州市青年联合会委员，广东省药学会药物化学专业委员会副主任委员，国际权威期刊ACS Med. Chem. Lett. 顾问编委。2007年入选“中国科学院百人计划”，2008年被评为“广州市优秀专家”。

丁克的研究工作主要集中在新型抗肿瘤药物和治疗代谢性疾病药物的设计和合成。近5年在“J. Am. Chem. Soc.”、“J. Med. Chem.”、 “Chem. Commun”、“J. Org. Chem.”、“Org. Letts”、“PNAS”等国际权威学术期刊发表论文30多篇。作为主要发明人申请国际、国家专利十多项，其中国际申请（PCT）5项，授权2项，部分专利已成功转让。

“做药不比造火箭容易。发现靶标、模拟靶标、分子设计、药物合成、动物实验、临床实验……药物研发是一项极其复杂的系统工程。而且中国的新药研发尚处于起步阶段，其难度就更大了。”丁克在这条路上摸索着走了过来，尝尽了各种酸甜苦辣，但他仍将坚持走下去。

从“化学制药”到“药物化学”

丁克于1995年本科毕业于中国药科大学“化学制药”专业，并于1998年获中国药科大学“药物化学”硕士学位，随后师从中科院上海有机化学研究所马大为教授攻读复旦大学“有机化学”博士学位。

从“化学制药”专业到“药物化学”专业，丁克当初经历了一番思想斗争。虽然化学制药与药物化学这两个专业听上去比较相似，但其实两者有一定区别的。化学制药，偏重于药品生产，就业范围较广。而药物化学，则侧重于新药研发，是在源头上进行创新。当时的中国以仿制药居多，自主研发、具有自主知识产权的新药非常少。受贸易壁垒、知识产权等因素的影响，中国医药行业不可能依靠仿制药发展下去。最终，丁克还是决定在攻读“药物化学”专业，立志将来要在新药研发领域有所作为。”

在抗肿瘤药物领域崭露头角

丁克于2001年12月至2005年2月在美国密西根大学从事博士后研究，2005年3月任美国密西根大学医学院研究员。在美期间，丁克开始崭露头角。他参与研究的Bcl-2家族蛋白广谱抑制剂类抗肿瘤药物AT-101已在美国进入第三期临床开发；他作为项目主要负责人设计和合成的Spirooxindole类MDM2-p53相互作用阻断剂也表现出极好的开发前景，专利权已转让美国Ascenta公司。

MDM2-p53相互作用阻断剂，是丁克作为主要负责人参与的第一个大项目。 MDM2、P53均属于大分子蛋白质，它们结合后相互作用将激发癌细胞活性。丁克研究团队的任务是研发药物来阻止这两个蛋白质结合。“大型企业集团一般会造一些分子量很大的大分子来阻断它们，但其成本很大，需耗用上千万甚至过亿美金。受资金影响，我们只能独辟蹊径，寻找合适的小分子来阻断它们。”但怎样的小分子才能担此重任呢？在反反复复对靶标分子模型进行研究后，丁克发现MDM2与P53之间接触点处的十几个氨基酸序列用具有很好的螺旋结构，并突发奇想用“氧化吲哚-吡咯螺环”来阻断它们。随后的计算机模拟、生物学实验，均证实了丁克的想法是正确且可行的。新一代MDM2-p53抑制剂诞生了，并申请了国际专利。由于市场开发前景广阔，此项专利已转让美国Ascenta公司，目前正在申请药品审批。

回国开展糖尿病药物研究

2006年3月，丁克回国加入中国科学院广州生物医药与健康研究院。2006年，中科院Ⅲ期知识创新工程重点项目“利用CHMIS-C开发蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物”，2007年，广东省自然科学基金项目“新型MEK抑制剂的设计合成及其抗肿瘤活性研究”……丁克回国后继续在新型抗肿瘤药物领域开展研究。而在糖尿病药物研制方面，他也开始涉足。

“Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的90％，与正常人相比，Ⅱ型糖尿病患者显现出胰岛素抵抗的症状。即尽管患者的胰岛素水平不低，但由于他们的脂肪及肌肉组织出现多种信号转导途径的缺陷，胰岛素不能正常发挥作用。”2008年，丁克负责国家自然科学基金项目“亚型选择性ERR小分子激动剂及其降糖活性研究”。最近，他领导的课题组终于成功设计和合成了世界首个亚型选择性ER?鄄Rα（雌激素相关受体）激动剂作为新型糖尿病药物，并已吸引美国风险投资在香港的注册公司进行后期开发。

此外，他还成功地设计和合成了亚型选择性多巴胺受体调节剂、MMP抑制剂、谷氨酸受体调节剂以及新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂、STAT3小分子抑制剂等。

根据国情创新研发思路

“药物研发是一项高投入的产业，其风险也很大。国外很多公司会用数亿美元花10多年去研发一款药物，但目前在中国这是不切实际的。中国的药物研发尚处于起步阶段，资金、时间都比较紧迫。往往花几百万元，用几年时间就希望研制出一款药品。”丁克十分清楚中国的实际情况，要在几年内改变这种状况是不可能的，因此必须要创新药品研发思路以寻求突破。

“由于资金、时间有限，国内研究一般是在引用外国靶标的基础上进行创新，其成功率相对较高。目前中国医药行业的普遍做法是，外国生产了药品A，我们则在研究A的基础上生产出比A更好或功效相似的药品B。但这在知识产权、抢占市场等方面都具有很大局限性。”丁克根据多年经验发现很多药品都有耐药性问题，于是他突发奇想，“为什么我不去生产药品C，用来解决A的耐用性问题呢？这样就不会与A冲突或重复了。”

“目前市场有一款常见的抗肿瘤药物‘格列卫’。格列卫治疗白血症的功效十分显著。但大量使用该药，会导致基因发生突变，超过70%使用该药的患者都会产生耐药性。”根据新思路，目前丁克正针对“格列卫”研制一种新药，以解决“格列卫”的耐药性问题，目前已攻克了系列技术难点。

谦虚的大奖获得者

丁克30多岁就获得了丁颖科技奖，，而且是广州生物医药与健康研究院第一个获此殊荣的人。“我不称自己为科学家，我将自己定位为科技工作者，一名从事药物研发的科技工作者。”丁克颇为谦虚，他将此荣誉首先归功于广东省高度重视生物制药行业这一大环境。“例如广州市就要把生物制药发展为支柱产业之一，其重视程度可见一斑。政府重视了，政策和资金就会有所倾斜，从事药物研发的科技工作者就有了更大的舞台。”

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