肿瘤的发病机制_肾肿瘤的病因学研究

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肾肿瘤的病因至今还不清楚,几乎所有肾细胞癌危险因素资料均来自在一些国家如北美、欧洲、澳洲和亚洲进行的病例对照研究。生活方式危险因素如吸烟、饮食、肥胖、酗酒及其他饮料,使用不同药物等可能为肾肿瘤病因的重要环节,同样环境危险因素如暴露于不同化学药剂、辐射、血透也可能参与构成肾肿瘤的病因的重要方面。南京医科大学第一附属医院泌尿外科秦超

1　吸烟
虽然结果病例对照研究并不完全一致,但是吸烟与肾癌已经建立了令人信服的关系。队列研究也支持这一观点. 吸烟一直被认为是肾肿瘤的中度危险因素,增加的风险较非吸烟者高1. 2～2. 3,且与吸烟的量也有明显的关系,重型吸烟者风险增加2. 0至3. 0不等。随着戒烟时间的增加,风险也逐渐降低。人群归因危险估计表明, 27% ～37%男性肾肿瘤、10% ～24%的女性肾肿瘤患者与吸烟(无论是过去还是现在)有很大的关系。大约有一半的归因危险是由于现行吸烟。另一份研究报告提示被动吸烟和肾癌也存在一定的联系。

2　肥胖
事实上几乎每个研究都认为体重和肾细胞癌正相关。这个结果在女性中体现的尤为明显,在男性中则显得稍微差一点。目前的研究尚不清楚究竟是什么机制致使肥胖成为肾癌的一个危险因素。激素的变化,如肥胖者内源性雌激素的变化可能有一定的关系。目前在某些试验动物身上做出了雌激素诱发的肾肿瘤模型,但是仍然缺少流行病学的证据来说明激素变化和肾癌之间的具体关系。另外,肥胖可能更易诱发动脉硬化性肾小球肾炎,从而使肾小管更易癌变。还有治疗肥胖时常用的利尿剂同样被认为有潜在的风险。人群归因危险度表明肾肿瘤和肥胖的关系,在女性超过40% ,男性超过5%。

3　药物

3. 1　镇痛药　目前已经明确指出大量使用非那西汀会导致肾盂肿瘤,同样也有研究指出可能会导致肾癌。但是由于吸烟或服用其他类型的镇痛药物的影响,使得目前不能明确地表明非那西汀和肾肿瘤之间的具体关系。在阿司匹林在肾肿瘤病因学的研究中甚至出现了矛盾的结论。在明尼苏达州的一个大型研究表明使用阿司匹林、扑热息痛甚至非那西汀对肾肿瘤没有影响,而在丹麦的研究指出大量使用非那西汀的妇女得肾癌的风险要增加5倍,但服用扑热息痛或阿司匹林并不明显增加其得肾癌的风险。

3. 2　利尿剂　服用利尿剂的女性得肾癌的风险要增加5倍。不同的血压状态结果可能会有所不同,但是无论是高血压还是非高血压都明显增加风险度。有些群组研究也指出肾癌和利尿剂的使用有明确的关系。最新的病例对照研究[使用已知混淆因素(包括高血压)调整后的数据]表明在女性大约增加3～4倍的风险度。值得注意的是动物研究指出,氢氯噻嗪、呋塞米这些最常用的利尿剂,可以在试验鼠身上诱导出肾管状腺瘤和腺癌、肝肿瘤。在过去的几十年里,在世界的许多国家,人们尤其是老年人对利尿剂的使用已经相当的广泛,可能会造成严重的公共卫生问题。

3. 3　雌激素　目前已经在动物模型上已经诱导出受雌激素影响的肾癌模型,但是在人体研究上还缺乏流行病学的证据。在绝经期雌激素使用以及口服避孕药的人群已经报道弱阳性结果。但是两者之间具体的联系还不是很清楚。

4　高血压
高血压在排除利尿剂和其他一些抗高血压药物的作用以后,对肾肿瘤的影响大大下降。有结果表明高血压用药可能是原发危险因素而非高血压本身。但是在动物模型上可以看出,无论是使用利尿剂型抗高血压药物,还是不用都对肾肿瘤的发病有一定的影响。然而目前为止,鉴别肾癌风险究竟是归咎于高血压还是高血压药物还没有定论。但是无论哪一个都是明确的危险因素,关键是所占的比例。高血压或高血压药物的应用在肾癌的方面的归因危险度总体达到21% ,在女性则能达到39%。

5　饮食
高蛋白饮食:食用肉类以及奶制品(富含大量的蛋白质)所造成的慢性肾功能的改变,可能会诱发肾肿瘤。虽然目前在证据上有些矛盾,但是仍被认为可能是一个导致肾肿瘤的相关因素。因为有动物模型表明摄入大量动物蛋白可诱导肾小管过度增生,同时也有研究表明食用蔬菜对肾有保护作用。

6　咖啡、酒类、饮料等
当调整了吸烟的干扰影响后,分析肾肿瘤和人均咖啡消耗量之间的关系所得的和结果与相关的病例对照研究并不完全吻合。已经有2项研究用来说明两者之间可能存在的关系。一方面,有研究表明,人群(无性别区分)饮用脱咖啡因咖啡(无剂量限制)增加大约2倍的风险,而饮用普通咖啡(无剂量限制)的女性也增大了风险度。另一方面,挪威的一项队列研究却指出相反的结果,每天饮用7杯或更多浓咖啡的人与只有每天喝2倍或者更少咖啡的人相比其风险只有1 /4 。总之分析结果表明人均咖啡消耗量和肾癌并无明显关系。同样有肾肿瘤死亡率和人均酒精摄入量有一定的联系,但分析研究并不支持这些结果。最近的DAN ISH 病例对照研究发现在统计学上酒精消耗和肾癌的危险度呈负相关。此外,群组研究表明酗酒者,并没有增加肾肿瘤的死亡率。有一些研究报道表明饮茶也增加了肾癌的风险度,尤其是女性 。一项伦敦的
随访表明肾癌死亡率和茶消耗量存在剂量关系 。虽然在已经证实有些茶叶可以诱导突变其含有的单宁酸可以在实验动物身上诱发肿瘤,但是病原学上机制仍不是十分清楚。

7　职业
虽然肾癌没有被评为职业相关肿瘤,但是一些职业相关因素仍被认为是肾癌的重要的危险因素。比如:石棉: 2个群组研究, 1个是隔离工,一个是石棉生产工经研究发现后者肾肿瘤的死亡率明显增高。动物研究和尸体解剖发现石棉纤维可以在肾中累积。

多环芳烃: 煤炭和焦炭职工暴露于多环芳烃中,已经有流行病学报道增加了其得肾肿瘤的机会。Redmond (1972, 1973)统计钢铁工人死亡可能与肾癌相关,在焦炭工人中,肾癌死亡为其他钢铁工人的5倍,焦炉工人肾癌的RR为7. 5,主要为透明细胞癌。Thomas (1980)统计在石油精炼厂和石油化工产品工作20年以上男性,肾癌的死亡率达二倍,但工作不足19年的无此危险性。

四氯乙烯: 研究表明从事洗衣房和干洗的职工其患肾肿瘤的风险增加。汽油和其他一些石油产品:炼油厂的员工和加油站的职工被认为增加了患肾肿瘤的风险度,不过最新的群组研究表明并没有证据表明其增加了额外的风险度。汽油被怀疑为肾细胞癌的危险因子,当雄性大鼠长期暴露于无铅汽油增加了肾肿瘤的发病率 。有大量的关于暴露于汽油的研究,其结果却相互矛盾。

其他一些职业因素如报纸新闻工作者协会、纸板印刷工人,皮革制革、制鞋工人,医护人员、卡车司机、电力公用事业工人和建筑师,具体结果不明,很多因素对肾肿瘤发病及影响还等待研究。

8　血液透析
进行血透的患者特别是男性容易发生后天性的肾囊肿,可以诱发肾癌。但致癌机理不明,可能与长期的肾功能衰竭所导致的尿毒症相关。一些患有慢性(长期)肾衰竭透析治疗者,在漫长的时间可能产生肾囊肿。肾细胞癌可能就是由这些肾囊肿发展而来。

9　辐射
电离辐射增加了肾癌风险度,这点在强直性脊柱炎和宫颈癌患者的放疗中能得以体现得尤为明显,但是作用并不强。用镭- 224治疗骨结核和强直性脊柱炎的患者的风险也一样增加。

10　遗传因素
家族性肾癌可分三种类型: ①常染色体显性型第3染色体短臂易位的遗传性非乳头状肾细胞癌。②von Hippel L indau病人患肾癌占该病人的45%。③常染色体显性型乳头状肾癌。

肾癌的家族聚集性已经有所报道。一些肾癌患者可能有一个或者更多的遗传基因使他们更容易患肾癌。这些基因怎么作用于肾癌,其机制仍没有被完全揭露。这些遗传因素导致的肾肿瘤往往呈双侧,同时容易并发其他系统的一些肿瘤。虽然变异使肾肿瘤的分型不同,但是现在已经找到了肾细胞癌和肾乳头状细胞癌的遗传类型。研究表明肾癌的一部份抑癌基因可能起源于3号染色体的短臂 。目前发现基因突变可能导致一些少见的症状比如结节硬化症、VHLD (Von Hippel - Lindau disease) 。有这些基因突变的人就容易发生肾肿瘤。VHL 综合征的特点是肾脏、脑部、脊椎、眼、肾上腺、胰腺、内耳或附睾的多发性肿瘤。VHLD 大约是36000个新生儿出现一例有家族聚集性。VHL 患者有很高的肾透明细胞癌发病率且发病年龄较小。大约有40%的患者发生双侧的肾囊肿或者肾肿瘤。VHL 的致病基因已经被发现,它位于第3染色体。结节性硬化症的特点是皮肤肿块(因小血管瘤) ,癫痫、智力发育迟缓、肾囊肿、肝囊肿、胰腺囊肿。这种疾病同样也有增加得肾细胞癌的危险度。

11　其他风险
在蟾蜍身上已经明确了疱疹病毒和肾肿瘤有一定的关系。虽然几乎所有的蟾蜍都感染病毒,但是大约只有10%发达肿瘤. 这一结果导致了人们对疱疹病毒蛋白质的研究。虽然单纯性疱疹病毒蛋白质的研究目前仍不成熟,但是研究仍将继续。

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