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AG1295和AG1296对SHG
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本站编辑：admin 日期： 2010-09-09 21:02 点击：次
【中文摘要】:
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【中文摘要】目的:恶性脑胶质瘤的术后治疗是患者生存期延长的关键,如何提高肿瘤病人的治疗效果,增强肿瘤组织的辐射敏感性及正常组织的辐射抗性是当前肿瘤放射生物学及临床放射治疗的热点问题。研究资料表明改变细胞周期分布可提高细胞的辐射敏感性同时显示脑胶质瘤存在血小板源生长因子受体(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)的异常合成和随之产生的自分泌生长刺激。PGDFR被激活,继而活化一系列下游信号通路并产生众多的生物效应,其中有信号通路和细胞周期相联系。则抑制这一信号通路可以改变细胞周期分布从而提高细胞的辐射敏感性。6,7-二甲基-3-苯基喹噁啉(6,7-dimethyl-3-phenylquinoxaline,AG1295)和6,7-二甲氧基-3-苯基喹噁啉(6,7-dimethoxy-3-phenylquinoxaline,AG1296)是人工合成的PDGFR抑制剂,可以抑制受体活性从而影响下游通路,研究PDGFR的抑制剂可为放射治疗胶质瘤提供新型的增敏药。本课题主要研究AG1295、AG1296对脑胶质瘤细胞增殖的抑制作用;AG1295、AG1296对细胞辐射敏感性的影响;AG1295、AG1296对胶质瘤细胞PDGFR mRNA表达和细胞周期进程的影响;探讨AG1295和AG1296通过抑制PDGFR的下游信号通路影响脑胶质瘤细胞SHG-44增殖和增强细胞辐射敏感性的机制。方法:采用台盼兰拒染法检测AG1295和AG1296对SHG-44细胞增殖的影响;细胞克隆形成法测定药物对细胞增殖活性变化的影响;利用MTT法研究AG1295/AG1296联用60Co-γ线对脑胶质瘤细胞SHG-44存活率影响;RT-PCR检测PDGFRα,β的mRNA表达变化情况;用流式细胞仪检测AG1295/AG1296和60Co-γ线联用诱导的SHG-44细胞周期分布改变;Western blot法分析周期蛋白的表达变化。结果:①AG1295和AG1296对胶质瘤细胞的增殖抑制作用随着浓度的升高而缓慢增加,AG1295抑制率小于40%;AG1296抑制率小于30%。②AG1295药物浓度与照射剂量对SHG-44细胞克隆存活率的影响存在交互作用(p<0.01);而AG1296不存在与照射的交互作用(p>0.05)。存活曲线呈典型的倒“S”型曲线,在低剂量区显示曲线有“肩区”。在常用临床照射剂量(1～3Gy)范围,10μmol/L的AG1295剂量增强比是1.48>1.0,③MTT检测分析显示:1)照射前加药AG1295和AG1296的D+R组与C组,D组R组相比差异显著(均p<0.05);照射后加药D+R组与D组相比差异不明显(p>0.05)。2)照射后分时间段检测,AG1295和AG1296照射后0h,24h抑制作用明显。④SHG-44细胞的PDGFRαmRNA表达量高于PDGFRβmRNA的表达,AG1295抑制PDGFRβ效果显著,AG1296抑制PDGFRα的效果不明显。⑤AG1295和AG1296能使SHG-44细胞周期发生改变,表现:1)AG1295作用的各组中,D+R组G0/G1,G2/M细胞高于C组,S期细胞则较C组少,差异显著(均p<0.05)。2)AG1296作用的各组中,D+R组与C组相比G0/G1差异显著。⑥AG1295下调G_1期蛋白cyclinD1和G_2期蛋白cyclinB1的表达;AG1296下调G_1期蛋白-CyclinD1和上调G_2期蛋白cyclinB1的表达。结论:1)AG1295和AG1296对脑胶质瘤细胞SHG-44是低细胞毒性的药物。2)在常用临床照射剂量(1～3Gy)范围内,10μmol/L AG1295有更好的辐射增敏效果。3)AG1295对脑胶质瘤SHG-44细胞在照射前加药具有一定的辐射增敏作用;AG1296照射前后加药对SHG-44增殖抑制有差别。4)RT-PCR检测分析结果显示,AG1295对PDGFRβmRNA表达有明显的抑制作用,说明AG1295作用的靶点是PDGFRβ,抑制作用随时间变化而变化的不明显。AG1296对PDGFRαmRNA的表达的抑制作用随时间推移而减弱,有时间依赖性。5)流式细胞术分析表明,AG1295导致细胞周期发生改变,细胞周期在照射前被阻滞在辐射敏感的G1和G_2期。AG1296主要导致细胞产生G_1期阻滞。6)Western Blot分析结果表明AG1295和AG1296导致细胞阻滞在G_2期,G1阻滞不明显。AG1295对脑胶质瘤SHG-44细胞具有一定的辐射增敏作用,其机制与它们改变细胞周期分布,诱导细胞阻滞于对辐射敏感的G_1期、G2期,抑制细胞亚致死性修复有关。而AG1296对脑胶质瘤SHG-44细胞没有增敏作用,其作用机制有待进一步研究。
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