褪黑素通过抑制NLRP3炎性小体减轻小鼠急性肺损伤

发布时间：2017-10-17 19:04

  本文关键词：褪黑素通过抑制NLRP3炎性小体减轻小鼠急性肺损伤

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【摘要】：急性肺损伤(acute lung injury, ALI)或急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是指由创伤、输血、感染等多种因素所导致的急性进行性呼吸功能不全或者呼吸衰竭症状。ALI的病理特征是肺水肿、肺内出血以及呼吸功能的严重受损。ALI是常见的呼吸危重症,也一直是呼吸危重症医学界研究的难点和热点。关于ALI的发病机制、治疗手段的研究虽已经取得了一些进展,但是其发病率及死亡率仍然居高不下,病死率高达40%-45%,目前临床上并没有有效的治疗药物。褪黑素是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素,其他组织如哈氏腺、皮肤、肠道以及免疫系统也可合成褪黑素。褪黑素已被广泛证明具有良好的抗炎症作用,在多种急性肺损伤模型中均有良好的治疗作用,但其作用的机制尚未完全阐明。NLRP3炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体,能够调节胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟,并且可以引起细胞炎症死亡。近年来大量的研究证据表明NLRP3炎性小体在急性肺损伤中起到了关键的作用。NLRP3炎性小体的激活能够帮助宿主抵抗外源病原体,同时过度激活的NLRP3炎性小体能够导致肺部的免疫病理损伤。因此,研究褪黑素可否抑制NLRP3炎性小体及其作用的机制对于急性肺损伤的治疗具有十分重要的意义。本研究首先建立了脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的小鼠急性肺损伤模型。相比于腹腔给药,肺部局部给药褪黑素更能有效的治疗急性肺损伤症状。如肺部褪黑素给药能够显著改善肺部病理、减少炎症细胞浸润、降低肺部炎症因子的产生等。这表明雾化吸入型褪黑素可能成为一个有前景的治疗急性肺损伤的有效方法。对急性肺损伤早期(8 h)阶段NLRP3炎性小体的激活情况的检测结果表明,肺组织及肺泡灌注液中存在大量的成熟形式的IL-1p和激活形式的caspase-1。褪黑素处理会显著的降低这两种激活产物的水平,同时褪黑素处理也能够显著降低可在体内作为激活NLRP3炎性小体第二信号的胞外组蛋白的释放,从而进一步抑制NLRP3炎性小体的激活。体外实验发现褪黑素能够直接抑制ATP和组蛋白引起的NLRP3炎性小体的激活,而且其抑制作用是不依赖于NF-κB信号通路的。进一步的研究结果表明褪黑素并未抑制NLRP3炎性小体激活过程中线粒体活性氧(mitochondrial ROS, mt-ROS)的产生,而可能是通过抑制钙调蛋白的功能来抑制NLRP3炎性小体的激活。作为本实验的一个延伸,我们研究了褪黑素能否改善致命性流感感染症状,初步的实验结果表明褪黑素并未起到明显的治疗效果。鉴于流感病毒与宿主之间存在复杂的相互作用,褪黑素的给药剂量及给药时机还需进一步的探索。综上所述,本研究发现了褪黑素能有效的改善急性肺损伤症状。褪黑素能够有效的抑制急性肺损伤过程中NLRP3炎性小体的激活。这种抑制作用表现为两个方面：一方面褪黑素可以直接抑制NLRP3炎性小体的激活,另一方面褪黑素能够有效的降低肺部胞外组蛋白的水平从而进一步抑制炎性小体的激活。
【关键词】：褪黑素 急性肺损伤 NLRP3炎性小体 IL-1β caspase-1
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R563.8
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-7
• 缩略词表7-10
• 第一章 文献综述10-34
• 1.1 急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征概述10-17
• 1.2 炎性小体概述17-23
• 1.3 褪黑素概述23-32
• 1.4 研究目的和意义32-34
• 第二章 研究内容34-85
• 2.1 小鼠急性肺损伤模型的建立34-44
• 2.2 褪黑素对小鼠急性肺损伤的治疗效果44-57
• 2.3 褪黑素通过抑制NLRP3炎性小体的激活保护急性肺损伤57-77
• 2.4 褪黑素并不能有效的减轻流感病毒引起的急性肺损伤77-85
• 第三章 结论与展望85-86
• 3.1 结论85
• 3.2 展望85-86
• 参考文献86-100
• 致谢100-102
• 个人简介102

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1 刘宝军 ,赵艺亭 ,白桂云;急性肺损伤的诊治进展[J];医学综述;2001年12期

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3 ;急性肺损伤治疗药西维来司他在日本获得许可[J];中国新药杂志;2002年12期

4 郑鹏,杨径,申群喜;沐舒坦对急性肺损伤患者保护作用的研究[J];华夏医学;2002年03期

5 陈朝辉,赵文韬;角化细胞生长因子与急性肺损伤[J];广西医学;2003年09期

6 马晓薇,曹相原;肺表面活性物质蛋白A与急性肺损伤[J];宁夏医学院学报;2004年03期

7 赵中江,孟新科,杨径;沐舒坦对急性肺损伤肺保护作用的研究[J];中国现代医学杂志;2004年22期

8 王殿华,刘旭,凌亦凌;中性粒细胞弹性蛋白酶与急性肺损伤[J];国外医学.呼吸系统分册;2004年06期

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2 祝胜美;张红刚;;输血相关性急性肺损伤[A];2004年浙江省麻醉学学术年会论文汇编[C];2004年

3 张寒钰;谢苗荣;;输血相关性急性肺损伤及其新进展[A];第十一次全国急诊医学学术会议暨中华医学会急诊医学分会成立二十周年庆典论文汇编[C];2006年

4 蒋龙元;;抗凝、抗炎双向调节治疗在急性肺损伤的应用前景[A];《中华急诊医学杂志》第八届组稿会暨急诊医学首届青年论坛论文汇编[C];2009年

5 高冬娜;张_g;;急性肺损伤研究进展[A];2009年全国危重病急救医学学术会议论文汇编[C];2009年

6 梁子敬;黄伟青;;表皮生长因子对内毒素型急性肺损伤的作用实验研究[A];第五届全国灾害医学学术会议暨常州市医学会急诊危重病及灾害医学专业委员会首届年会学术论文集[C];2009年

7 潘鹏飞;于湘友;;侧卧位通气对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者肺复张容积的影响[A];第三届重症医学大会论文汇编[C];2009年

8 伍峻松;王沈华;周文;陈金明;张茂;徐少文;干建新;赵小纲;;严重创伤合并急性肺损伤恶化进展至急性呼吸窘迫综合征的临床危险因素分析[A];第七届全国创伤学术会议暨2009海峡两岸创伤医学论坛论文汇编[C];2009年

9 高冬娜;张_g;;核因子-κB与急性肺损伤治疗[A];2010全国中西医结合危重病、急救医学学术会议论文汇编[C];2010年

10 胡宗风;孙海晨;邵旦兵;李百强;聂时南;;急性肺损伤血管内皮保护作用的临床研究[A];中华医学会急诊医学分会第十三次全国急诊医学学术年会大会论文集[C];2010年

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1 熊学莉邋通讯员 曾理;急性肺损伤早诊早治降低病死率[N];健康报;2008年

2 郭姜宁 常亮 王晓静;高海拔地区急性肺损伤防治难题攻克[N];科技日报;2003年

3 郭姜宁 常亮 王晓静;急性肺损伤防治难题攻克[N];医药导报(中药报);2003年

4 ;Ｃａｌｆａｃｔａｎｔ在儿科急性肺损伤中的疗效[N];医药经济报;2005年

5 张国民;首个治疗“非典”新药进入临床研究[N];中国医药报;2003年

6 记者 张晓松;治非典新药首次获批临床试验[N];新华每日电讯;2003年

7 邹争春 记者 陈磊;我国学者发现新生儿急性肺损伤新病因[N];科技日报;2013年

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9 李山;德找到致命性输血并发症致病机理[N];科技日报;2009年

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1 郭亮;ANGPTL4在LPS诱导的急性肺损伤中的作用及机制研究[D];第三军医大学;2015年

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本文编号：1050512