中国南京地区特发性肺纤维化端粒酶基因突变的遗传学调查

发布时间：2017-10-23 01:31

  本文关键词：中国南京地区特发性肺纤维化端粒酶基因突变的遗传学调查

  更多相关文章： 特发性肺纤维化 端粒酶 端粒长度 胸部高分辨CT 普通型间质性肺炎 可能普通型间质性肺炎 预后 年龄

【摘要】：特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary Fibrosis, IPF)是间质性肺炎中最常见和预后最差的类型,也是医学上所有特发性疾病中最具破坏性的一种,确诊的IPF患者平均只能存活三年。IPF发病机制不清,制约着对这一临床问题的解决方法的发展。目前为止,除了肺移植,没有任何药物能改变疾病的自然病程而延长患者的生命。过去的几年,以遗传学背景为主导的研究为理解IPF的发病机制提供了新的线索。研究表明,至多约有20%的IPF患者承认有家族史,在同一个家族中,可能存在至少两名以上一级或者二级亲属患病,这种现象称为家族性肺纤维化(familial pulmonary fibrosis, FPF)。家族性肺纤维化患者中,至少有8-15%的患者存在调控端粒酶的基因TERT或TERC发生突变。即使是否认家族史的散发性肺纤维化(sporadic pulmonary fibrosis, SPF)患者,也有3%存在端粒酶基因突变。调控端粒酶的基因突变是通过引起端粒长度缩短而导致发病的。进一步的研究表明,端粒长度缩短是IPF患者存在的普遍现像,是IPF发生的危险因素。IPF正是端粒酶异常所介导的最常见的临床表型。在我国,由于种种原因,相关研究滞后,由端粒相关基因突变,以及“DNA端粒提前缩短”的人群研究尚未见报道。并且,鲜有端粒长度“提前缩短”与病程及影像学特点的相关性研究。本研究的目的,就是研究中中国汉族散发IPF人群中,端粒酶基因突变的分布情况,以及其与端粒长度“提前缩短”的相关性。分析端粒长度缩短与IPF的发病相关性,以及端粒长度缩短是否与IPF患者的病程,影像学表现类型和预后具有相关性。根据2000年美国胸科医师学会(American Thoracic Society, ATS)和欧洲呼吸病协会(European Respiratory Society, ERS)的推荐诊断标准,我们收集临床诊断的IPF患者外周血标本,进行了TERT和TERC基因检测,并对所有病人的端粒长度进行了比较测量。了解在中国散发IPF人群中,端粒酶基因TERT和TERC基因突变的分布情况,以及端粒酶基因突变其与端粒长度的相关性。我们将IPF患者的胸部HRCT表现分为以蜂窝肺表现为主的普通间质性肺炎型(usual interstitial pneumonia, UIP)和以网状阴影表现为主的可能普通间质性肺炎型(possible usual interstitial pneumonia, PUIP)。并随访患者预后情况,分析端粒长度缩短与IPF患者的病程,影像学表现类型和预后具有相关性。我们的临床研究发现：在我们积累的123例IPF患者中,发现6个新发的端粒酶突变位点。其中一种突变存在阳性家系。IPF患者较健康对照相比,端粒长度明显缩短,并且,端粒酶基因突变的患者和携带者,端粒长度较其他IPF患者明显缩短。在IPF患者中,胸部HRCT表现为以蜂窝肺表现为主的UIP型,其端粒长度显著短于以网状阴影表现为主的PUIP型。死亡患者的端粒长度较存活患者明显缩短。
【关键词】：特发性肺纤维化 端粒酶 端粒长度 胸部高分辨CT 普通型间质性肺炎 可能普通型间质性肺炎 预后 年龄
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R563
【目录】：

• 缩略词6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 绪论11-16
• 参考文献14-16
• 第一部分 特发性肺纤维化发病机制的研究进展(综述)16-42
• 参考文献30-42
• 第二部分 中国汉族人群中特发性肺纤维化端粒酶基因突变的筛查以及遗传学机制研究42-69
• 参考文献65-69
• 第三部分 IPF患者的端粒长度与影像学表现和预后的相关性研究69-82
• 参考文献80-82
• 第四部分 问题与展望82-83
• 致谢83-84
• 附录一84-85

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本文编号：1081034