烟熏对肝细胞自噬与代谢酶表达的调控机制

发布时间：2017-11-26 08:08

  本文关键词：烟熏对肝细胞自噬与代谢酶表达的调控机制

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【摘要】：目的:香烟中含4000余种有毒化学物质,几乎对人体所有器官有毒害作用。临床上,吸烟主要的后果包括慢性气道疾病、增加各种癌症的罹患率、增加心血管事件的发生率。而且,吸烟可能加快了有肾脏或胰腺疾患病人纤维化进展的比率。尽管以上后果不能认为是吸烟的结局,但是吸烟可能对以上疾病的发生率、严重性以及一系列肝脏疾患如原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和原发性肝癌起到消极作用。肝脏是人体的关键器官之一,能够有效清除毒物、代谢酒精及一些药物。肝脏的这些功能有赖于肝脏细胞表达细胞色素P450酶这种亚铁血红素家族。烟熏诱导肝脏代谢酶改变的潜在机制十分复杂,有待研究。本研究中,旨在通过建立烟熏大鼠模型强调烟雾对肝脏中炎症反应、自噬活性、核受体及Cyps表达的影响。方法:1.建立烟熏大鼠模型,采用随机数字表法将30只大鼠随机分为2组(每组15只):烟熏组和对照组。2.大鼠肺脏及肝脏组织病理切片进行苏木素-伊红(HE)染色,观察形态学改变。3.通过荧光实时定量PCR法测定肝组织中炎症因子、Cyps、NF-κB、核受体m RNA相对表达量。4.使用荧光实时定量PCR法测定肝脏细胞自噬相关因子m RNA相对表达量。结果:1.烟熏大鼠模型:病理学观察示烟熏组大鼠肺体积增大、气道上皮排列相对紊乱、部分小气道上皮增生,炎性细胞浸润并伴有少量平滑肌增生;肺泡腔扩大、肺泡间隔部分断裂;烟熏组较对照组肺病理评分明显增高、肺平均内衬间隔增宽,平均肺泡细胞数减少。2.肝脏的病理形态学改变:烟熏组大鼠HE染色的肝组织与对照组相比没有发生明显的结构改变。3.炎症介质m RNA相对表达量的改变:烟熏组大鼠肝组织IL-1βm RNA相对表达量较对照组升高,但IL-6、TNFαm RNA相对表达量与对照组比无明显差异。4.NF-κB m RNA相对表达量的改变:烟熏组大鼠肝组织NF-κB m RNA相对表达量较对照组升高。5.核受体m RNA相对表达量的改变:烟熏组大鼠肝组织PXR、GR m RNA相对表达量较对照组下调,CAR m RNA相对表达量与对照组相比无明显差异。6.Cyps m RNA相对表达量的改变:烟熏组大鼠肝组织Cyp1A2、Cyp2D4、Cyp3A2 m RNA相对表达量较对照组下降;Cyp2C9、2C19 m RNA相对表达量与对照组相比无明显差异。7.细胞自噬相关因子m RNA相对表达量的改变:烟熏组与对照组相比,细胞自噬阻断剂m TOR m RNA表达无显著下降;然而,m TOR负向调节因子Ampk m RNA表达是上调的,且m TOR正向调节因子Wip1 m RNA表达下调。烟熏组较对照组,Atg5、Atg12 m RNA无显著差异,Ulk1、Anx3 m RNA表达量是明显增加的。结论:本研究中,建立烟熏大鼠模型强调烟草烟雾对肝脏中炎症反应、细胞自噬活性、核受体及Cyps m RNA表达的影响。我们发现,吸烟诱导的炎症反应通过影响核受体表达调控药物代谢酶Cyps m RNA表达下调;烟熏诱导的炎症反应可能通过调控自噬阻断剂调节因子来抑制自噬阻断剂,从而促进细胞自噬发生。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R56

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本文编号：1229109