哮喘在人和小鼠腹主动脉瘤发病中的作用及机制研究

发布时间：2017-12-03 11:01

  本文关键词：哮喘在人和小鼠腹主动脉瘤发病中的作用及机制研究

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【摘要】：目的:哮喘和腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysms,AAA)均为炎症性疾病。哮喘患者血浆Ig E水平可能升高,并且在支气管和肺泡中可能大量聚集嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等炎症细胞;而在AAA患者的动脉壁中会呈现类似现象。目前尚不清楚两者是否互为危险因素。本研究的目的在于通过大样本人群研究,证实哮喘和AAA之间可能存在的联系,为AAA发生及破裂的风险评估提供新的临床依据。方法:采用大样本病例对照研究,从Danish National Registry of Patients(DNRP)数据库中选取选取丹麦从1996-2012年所有AAA破裂的病人(ruptured AAA,r AAA)以及年龄和性别匹配的无瘤体破裂的AAA对照组。并从Viborg Vascular筛查试验(Viborg vascular screening trial,VIVA)中随机选取研究对象,将哮喘患者归类为:医院诊断的哮喘和使用支气管扩张剂(Bronchodilator)以及其他有抗哮喘处方药物使用记录者。用Logistic回归模型分析DNRP数据中哮喘是否与AAA破裂的风险相关,以及在VIVA研究中哮喘是否为筛选AAA的独立危险因素。结果:在DNRP研究中,在病人入选后1年内或6个月内诊断为哮喘会增加AAA破裂风险(比值比(odds ratio OR)=1.60~2.12),在校正AAA并发症后OR=1.51~2.06。曾使用过或入选后90天内使用过支气管扩张剂均能增加AAA破裂风险(OR=1.10~1.37),校正后OR=1.10~1.31。使用过抗哮喘药物的患者在同样的校正前(OR=1.12~1.79)和校正后(OR=1.09~1.48)均显示AAA破裂风险增加。在VIVA筛查试验中,使用抗哮喘药物会增加AAA的风险(OR=1.45),在校正危险因素吸烟后OR=1.45,校正其他危险因素后OR=1.46。结论:近期活动性哮喘能够增加AAA发生及AAA破裂的风险。上述发现能够证明并提示该两种常见的炎症性疾病之间新的联系。目的:哮喘和AAA均为炎症反应性疾病。我们前一部分研究证实,患哮喘的患者发生AAA或AAA破裂的风险更高。本研究在动物模型中验证哮喘和AAA同时或相继发生对另一种疾病发展的影响,并探讨上述现象的具体发生机制。方法:予卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)致敏诱发小鼠产生哮喘。皮下灌注血管紧张素-II诱发小鼠产生AAA或用氯化钙(calcium chloride,Ca Cl2)损伤动脉诱导的小鼠AAA。通过进行哮喘和AAA模型的不同组合形式的6个实验,用来测试在Apoe / 小鼠中哮喘和AAA的相互作用:同时建立哮喘和AAA模型;同时建模并予抗Ig E抗体治疗;先建立哮喘模型再建立AAA;该三项实验用于测试哮喘的发生是否会影响AAA形成,哮喘是否通过促进Ig E产生加剧AAA形成;先诱导AAA模型,再诱发哮喘;或仅诱发哮喘模型作为对照;该两项实验用于测试后继发生的哮喘是否会加剧预先存在的AAA以及预先存在的AAA是否影响过敏性呼吸道反应的发生;最后在氯化钙损伤诱导的AAA模型中制备哮喘模型,以测试哮喘是否也加剧动脉Ca Cl2损伤介导的AAA模型。结果:AAA小鼠同时发生哮喘能够使腹主动脉直径增加一倍,并使AAA斑块中巨噬细胞和肥大细胞含量增加、动脉中膜SMCs凋亡程度、细胞增殖和微血管内皮细胞增殖增加。哮喘还能提高血浆Ig E水平,降低血浆IL5水平,并提高BALF中总炎症细胞数量和嗜酸性粒细胞百分比。通过腹腔注射抗Ig E抗体能够有效抑制AAA斑块发展,减轻斑块炎症反应和BALF中炎症反应,并降低血浆Ig E水平。预先建立的哮喘还能够增加AAA斑块面积、斑块中巨噬细胞和肥大细胞含量及中膜SMCs凋亡,升高血浆Ig E水平,降低血浆中IL5、IL13和TGF-?水平,并增强BALF中炎症反应。而在已有AAA小鼠中再建立哮喘模型也能够使已存在的AAA斑块面积增加一倍,并增加斑块中肥大细胞和T细胞含量、中膜SMCs凋亡、斑块中细胞增殖和凋亡以及BALF中炎症反应,并升高血浆Ig E水平。在Ca Cl2损伤诱导的小鼠AAA模型中,建立哮喘也能够促进AAA形成,加强斑块炎症反应,升高血浆Ig E水平以及BALF中炎症细胞含量。结论:本研究提示了哮喘和AAA病理发病机制的相关性,一种疾病的发生会加剧另一种疾病的进展。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R562.25;R543.1

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