抗白细胞介素-33主动免疫在哮喘病理机理研究中的应用及其治疗潜能

发布时间：2017-12-16 23:36

  本文关键词：抗白细胞介素-33主动免疫在哮喘病理机理研究中的应用及其治疗潜能

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【摘要】：哮喘(Asthma)在世界范围内有不断增加的趋势,其发病率和死亡率仅次于癌症,严重危害人类健康。哮喘以慢性炎症、气道重塑(包括粘液分泌过多、管道阻塞,组织纤维化,平滑肌细胞增殖,气道管壁增厚,血管床扩增等)以及气道高反应性为特点。目前对哮喘的治疗主要依靠抗炎及支气管扩张药物,能有效缓解疾病发作及严重程度,但不能真正治愈,且相当一部分患者不敏感,最终发展为顽固性哮喘。此外,气道重塑及持续性肺功能损伤一旦建立,现有手段无法对其逆转。因此,迫切需要对哮喘致病机理,尤其是气道重塑等慢性应答的分子机制的深入研究和新的治疗靶点及疾病干预手段的开发。一般而言,过敏性哮喘以炎症过程为核心,典型性地伴随有Th2型免疫应答。气道上皮细胞、气道平滑肌细胞和DC是IL-33的主要来源,IL-33最主要的功能是促进Th2型免疫应答,其作用在于能刺激ILC2s和Th2细胞的分化、增殖与激活。此外,IL-33也是特异的Th2细胞、粒细胞等炎性细胞的趋化因子。已有的研究强烈提示IL-33在哮喘过敏性炎症应答中起着关键作用。尽管如此,IL-33在慢性哮喘中的作用及病理机制研究还未见报道,对IL-33直接或间接在慢性炎症、气道重塑、持续性气道高反应这些慢性哮喘特征形成与发展中的作用及相关细胞、分子机制的了解极为有限。本研究旨在利用疫苗主动免疫策略,通过诱导持续存在的IL-33抗体,研究IL-33/ST2通路在哮喘中可能的病理角色,并探讨IL-33作为哮喘治疗靶点以及主动免疫干预策略的潜能。研究主要包括：1)在Bal b/c小鼠中成功建立禽卵清白蛋白(OVA)反复刺激诱导的急性和慢性哮喘模型。2)利用生物信息学分析技术以及基因工程手段,成功获得了呈现IL-33全分子或抗原肽的乙肝核心抗原病毒样颗粒(VLPs)。3)探讨了不同免疫剂量、免疫途径、佐剂应用等对抗体应答特点如滴度、持续性、类型(如IgA、IgG1、IgG2a)的影响。4)在小鼠急性哮喘模型中,VLPs的预防性免疫有效下调了气道灌洗液总炎性细胞、嗜酸性粒细胞及IL-33等炎性细胞因子水平；肺组织切片染色及半定量分析显示,气道及血管周围炎性细胞浸润以及气道杯状细胞增生获得显著抑制。5)在小鼠慢性哮喘模型中,当气道炎性应答已建立,VLPs的治疗性免疫下调了气道灌洗液中总炎性细胞、以及血清OVA-IgE水平；脾细胞体外刺激显示Thl型细胞因子IFN-γ表达上调,而Th2型细胞因子表达抑制；然而,肺组织炎性细胞浸润、气道杯状细胞增生、肺胶原积累未明显变化。研究结果表明IL-33在急性气道炎性应答中起着关键作用,而在慢性应答阶段一旦肺组织异构已建立,调控IL-33作用有限,提示以IL-33信号通路作为哮喘治疗靶点,疾病早期进行干预可能极为重要。本研究结果为深入了解急性和慢性哮喘病理机制的复杂性,揭示IL-33的可能作用,以及为评价IL-33调控策略在哮喘临床治疗中的应用潜能提供了有益信息。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R562.25

【共引文献】

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本文编号：1297937