中国北方汉族人群维生素D与支气管哮喘易感性及其相关表型的研究

发布时间：2016-12-19 19:11

  本文关键词：中国北方汉族人群维生素D与支气管哮喘易感性及其相关表型的研究，由笔耕文化传播整理发布。

《北京协和医学院》 2011年

中国北方汉族人群维生素D与支气管哮喘易感性及其相关表型的研究

李飞  

【摘要】：背景：支气管哮喘作为一种典型的复杂性疾病,遗传和环境因素均可影响其发病和表型。近年来研究发现,日照时间的减少与哮喘发病之间存在关联性,而维生素D在其中起重要作用。另有研究表明维生素D代谢通路中的某些成分与哮喘和过敏的发病有关,而维生素D代谢通路相关基因多态性与哮喘发病风险有关联。主要机制可能包括维生素D和环境危险因素等共同作用导致免疫系统的失衡,以及维生素D影响胚胎肺发育等。因此,深入研究维生素D及代谢产物在哮喘发病及其表型中所起的作用及相关机制,有助于进一步阐明支气管哮喘的发病机制,从而为哮喘的预防和治疗提供新的途径。 目的：1.了解中国北方汉族成人哮喘患者的血清维生素D水平。2.探讨血清25-(OH)-VD水平与肺功能和血清总IgE之间的关联性。3.探讨中国北方汉族人群中维生素D代谢通路中3个重要的相关基因多态性,即维生素D受体基因(VDR),25-羟化酶基因(CYP2R1)以及维生素D结合蛋白基因(GC)与哮喘发病及哮喘相关表型之间的关联性。 方法： 1.哮喘患者的诊断,受试者的入组,肺功能的测定(包括FEV1绝对值,FEV1%预计值和FEV1/FVC等指标),血样的收集和血清总IgE的测定。 2.血清的分离和基因组DNA的提取。 3.在435名新近诊断的中国北方成人哮喘患者中,采用横断面调查方法,用酶联免疫吸附法测定其血清25-(OH)-VD浓度。然后分析血清25-(OH)-VD水平与肺功能和血清总IgE之间的关联性。 4.采用病例-对照研究方法,入组哮喘患者467名和健康对照者288名,研究维生素D代谢通路中3个重要的相关基因(VDR,CYP2R1和GC基因)多态性。对VDR基因所有的8个编码外显子和CYP2Rl基因所有的5个外显子,采取PCR扩增结合直接测序法来探测有无新的基因变异；对GC基因两个常见的已知的SNPs(rs4588和rs7041)位点,运用PCR-RFLP方法进行基因分型。然后分析这些多态性与哮喘发病及哮喘相关表型之间的关联性。 结果： 1.维生素D缺乏在中国北方汉族成人哮喘患者样本中是一个普遍现象,387名(占89.0%)患者的血清25-(OH)-VD浓度50nmol/L。 2.血清25-(OH)-VD浓度与肺功能FEV1%预计值呈正相关(P=0.02,r=0.12),在对受试者年龄,性别,BMI,吸烟状况,症状持续时间以及血样收集时间进行调整后,血清25-(OH)-VD浓度与肺功能指标(包括FEV1绝对值,FEV1%预计值和FEV1/FVC)呈显著正相关。在最大和最小血清25-(OH)-VD浓度四分位区间的FEV175%预计值项目比较中,调整后的OR值为0.50(95%可信区间0.26-0.96；P=0.007)；而这两个区间FEV1/FVC0.75项目的比较中,调整后的OR值为0.44(95%可信区间0.20-0.95；P=0.007)。但是,血清25-(OH)-VD浓度与血清总IgE或外周血嗜酸性粒细胞计数之间不存在关联性。 3. VDR和CYP2R1基因所有编码的外显子进行测序,序列比对分析后发现了两个已知的SNPs位点,即VDR/SNP(rs2228570;FokⅠ)和CYP2R1/SNP(rs 12794714)。统计分析发现这两个多态性位点与哮喘发病及哮喘相关表型(如外周血嗜酸性粒细胞计数,血清总IgE或肺功能)之间不存在关联性。 4.GC基因的第11个外显子上两个常见的SNPs(rs4588和rs7041)主要产生三种基因型Gcl/1,Gcl/2和Gc2/2。相对于Gcl/1基因型而言,Gc2/2基因型与哮喘发病风险之间有明显的关联性(OR=13.13,95%可信区间2.42-7.13,P=0.001)。但是未发现其与外周血嗜酸性粒细胞计数,血清总IgE,肺功能以及血清25-(OH)-VD浓度之间的关联性。 结论：1.维生素D缺乏在中国北方汉族成人哮喘患者样本中是一个普遍现象,血清25-(OH)-VD浓度与肺功能呈正甘关。2.在中国北方汉族人群中,GC基因多态性SNPs(rs4588和rs7041)与哮喘易感性有关。3.在该人群中发现的VDR和CYP2R1基因的外显子遗传变异与哮喘发病之间无关联性。

【关键词】：
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R562.25
【目录】：

目录3-4

英文缩写4-5

中文摘要5-7

Abstract7-10

第一部分 中国成人支气管哮喘患者血清维生素D水平与肺功能的相关性研究10-24

前言10-12

材料与方法12-15

结果15-18

讨论18-20

参考文献20-24

第二部分 维生素D通路相关基因多态性与中国北方汉族人群支气管哮喘的关联研究24-43

前言24-26

材料与方法26-33

结果33-38

讨论38-40

参考文献40-43

综述43-57

参考文献52-57

致谢57-58

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