炔基苯氧乙酸类CRTH2拮抗剂的3D-QSAR研究

发布时间：2020-02-10 11:34

【摘要】：目的建立CRTH2拮抗剂的3D-QSAR模型。方法采用比较力场分析(CoMFA)法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)法对103个炔基苯氧乙酸类CRTH2拮抗剂进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了具有良好预测能力的模型。结果 CoMFA法所建模型的交互验证系数q2为0.763,线性回归系数r2为0.931,最佳主成分数是6。CoMSIA法采用立体场、静电场、疏水场、氢键供体场所建模型性能最佳,其中q2和r2分别为0.644、0.904;最佳主成分数是6。结论 3D-QSAR模型及力场贡献值分析揭示了分子结构和结合常数间的关系,为今后的炔基苯氧乙酸类化合物的设计改造提供了更直接可行的线索。
【图文】：

骨架图,苯氧乙酸,炔基,衍生物

37.1437.0607.232014AFHCH2OCH3H7.6587.6327.629015*BCH3H--7.8248.2868.070机分成训练集（n=72）和测试集（n=31，测试集用*标注）。酶结合常数Ki转化为pKi(-logKi)。所有分子结构用SybylX1.3搭建，并运用Sybyl软件中相应模块以Tripos力场，Gasteiger-Huckel电荷，最大迭代10000次，能量收敛条件为能级差0.005kcal/mol，其余条件采用缺省值，进行能量最小化。分子叠合是QSAR模型构建中至关重要的一步。本实验采用基于骨架的叠合，以活性最高的化合物100作为叠合模板分子。公共叠合骨架（加粗部分）如图1所示。1.23D-QSAR研究Sybyl软件COMFA计算中，以栅格大小为2沘，用带一个电荷的氢原子或是SP3杂化的碳原子作为探针原子分别计算分子周围静电能和立体能。采用偏最小二乘(PartialLeastSquare，PLS)方法建立力场和活性模型，用留一法(LeaveOneOut，，LOO)量化预测能力，交互验证模型得到最佳主成分数(ONC)和交互验证系数(q2)，非交叉验证得到相关系数（r2），标准偏差(SEE)和F值（F检验值）。而COMSIA较COMFA而言多了疏水性场(H)，氢键受体场(A)，氢键供体场(D)，并且用更多元的探针原子来进行检测。2结果与讨论2.13D-QSAR模型及三维等势图用于建模的炔基苯氧乙酸类CRTH2拮抗剂分子基本骨架见图2，具体活性数据见表1，所有化合物叠合效果图如图3所示。CoMFA和CoMSIA的建模结果如表2所示，CoMFA的交互验证系数q2为0.763，线性回归系数r2为0.915，最佳主成分数是6，SEE为0.195。静电场和立体场对模型的贡献值分别为41.2%，58.8%。CoMSIA模型中的q2为0.644，r2为0.904，最佳主成分数是6，SEE为0.229，CoMSIA模型中最好的模型是由立体场（S），静电场（E），疏水场（H），氢键供体场?

骨架图,骨架,化合物,预测值

! ），氢键供体场（A）来建立，这几种力场的贡献值分别为15.7%，36.0%，17.9%，30.4%。2.2模型验证根据上述模型对测试集分子进行预测，预测值以及预测值与真实值的差值见表1。图4以此绘制预测值和真实值进行回归分析，测试集分子均位于或接近趋势线。表1炔基苯氧乙酸类化合物结构,CRTH2活性实验值（pKi）和预测值Tab1Structure,experimentalactivity(pKi)andpredictedactivitiesforCRTH2ofalkynylaceticacidantagonists图1炔基苯氧乙酸类衍生物叠合骨架Fig1Commonstructureofalkynylphenoxyaceticacidderivatives图27种化合物骨架Fig27backboneofcompounds·540·

【参考文献】