miR-4739靶向骨形态发生蛋白7介导胸膜纤维化的机制研究

发布时间：2020-04-19 12:45

【摘要】：目的:研究miR-4739在胸膜纤维化发病机制中的重要作用,揭示miR-4739如何导致TGF-β1-Smad2/3和BMP-7-Smad1/5/9的失衡进而诱导胸膜纤维化发生的机制。方法:通过miRNA芯片和real-time PCR检测博莱霉素处理PMC后,miR-4739的表达水平。酶联免疫吸附测定检测细胞培养基上清中TGF-β1水平。Real-time PCR,western blotting和免疫荧光检测纤维化相关指标。划痕实验评估细胞迁移能力,CCK-8检测细胞增殖能力。双荧光素酶报告基因系统检测miRNA靶基因和启动子活性。在临床标本中,Masson染色评定胸膜中胶原含量,原位杂交确定miR-4739含量,免疫荧光检测BMP-7。在动物模型中,Masson染色反应胸膜中胶原沉积。结果:1.博莱霉素诱导PMC中miR-4739的高表达。2.博莱霉素介导PMC的TGF-β1分泌增加,TGF-β1通过增强pri-miR-4739启动子的活性,上调miR-4739的表达。3.miR-4739介导PMC的MMT和I型胶原合成。4.在临床胸膜纤维化标本中,miR-4739含量较高而BMP-7含量较低。5.miR-4739靶向BMP-7,破坏Smad2/3和Smad1/5/9通路间的平衡。6.BMP-7-Smad1/5/9通路促进E-cadherin启动子的活性,抑制COL1A1启动子的活性。7.过表达miR-4739诱导小鼠胸膜纤维化。8.BMP-7能够抑制博莱霉素介导的小鼠胸膜纤维化。结论:miR-4739通过靶向BMP-7,破坏Smad2/3和Smad1/5/9间的平衡,引起胸膜纤维化的发生。miR-4739/BMP-7轴对于胸膜纤维化,是一个有希望的潜在治疗靶点。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R56

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本文编号：2633315