纳米粒子介导p38α丝裂原活化蛋白激酶反义寡核苷酸转染对哮喘动物模型干预研究

发布时间：2020-05-23 02:57

【摘要】： 支气管哮喘(简称哮喘),是严重危害儿童身体健康的气道慢性炎症性疾病,其发病机制目前仍不十分明确。激素治疗仍然是首选的治疗方案,但仍有部分患儿症状得不到有效控制,故需探索新的治疗途径。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是近年证实的细胞外信号传入细胞内的关键性途径,在炎症反应、细胞周期和应激中起着重要的作用。本研究旨在通过反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)与人血清白蛋白和硫酸鱼精蛋白构成的生物性纳米粒子(nanoparticle, NP)呼吸道转染p38α-ASO,探讨p38α-ASO对哮喘动物模型的影响。采用电镜、逆转录聚合酶链反应、酶联免疫反应、蛋白质免疫印记和组织形态学等技术研究了NP理化性质;p38α-ASO-NP在体外T细胞中的转染效率、反义效应和特异性;p38α- ASO-NP对哮喘模型肺部炎症和支气管肺泡灌洗液中炎性细胞、TH1/TH2型细胞因子及转录因子GATA-3和气道重塑等方面的影响。本研究证实NP可有效提高无修饰的p38α-ASO转染效率,特异性地抑制p38αMAPK异常表达;减轻肺组织的炎症、嗜酸性粒细胞的浸润和气道粘液的高分泌性;首次提出p38α-ASO可能通过降低GATA-3表达抑制TH2型细胞因子的过度生成,纠正TH1/TH2细胞的平衡;通过抑制转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表达,减轻肺组织胶原沉积。证实呼吸道转染p38α-ASO-NP是控制哮喘肺部炎症和减轻气道重构的有效途径。该研究具有一定的临床意义,为今后的临床研究和药物研发奠定了一定的基础。
【图文】：

使之成为两性分子，能够在水性介质P，有效提高了 NP 的生物活性和转染效率。聚糖/ONs 复合物，发现这种半乳糖化的 NP有用季铵盐修饰壳聚糖[101]和带咪唑环的尿刊的壳聚糖 NP。以上提示壳聚糖 NP 可作为理均是体外实验，尚需进一步的体内实验证实核苷酸纳米粒子（albumin-protamine sulfate-rO-NP）体系 鱼精蛋白在制药领域中被广泛ans等[103]首次使用由鱼精蛋白和ONs构成的NP胞获得成功；但是该粒子仅能够在高纯净水很快引起NP聚集[104]；且由该二聚体构成的粒，尤其是硫代磷酸修饰过的ASO[105]。为了克把

图 1.1 NP 制备后 1h 观察，其间可见散在 40nm 左右的小粒子。（80kV，×20000）图 1.2 12h 后观察，仍以粒径 150～350nmNP 为主，但其间偶可见粒径>500nm 粒子，中间染色略深。（80kV，×20000）图 1.3 24h 观察，粒径大于 500nm 的粒子增多，约占 8％～12％。（80kV，×10000）图 1.4 48h 观察，粒径大于 500nm NP 超过21％，可见正在融合的 NP。（80kV，，×10000）图 1.5 p38α-AlPrO-NP
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R562.25

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本文编号：2677032