【摘要】：复张性肺水肿(reexpansion pulmonary edema, RPE)是指继发于各种原因所致的肺萎缩之后,在肺复张时或复张后发生的急性肺水肿,严重者可发生急性呼吸衰竭。此病多发生在肺复张后即刻或2小时之内,早期表现为引流出气体、液体后出现剧烈咳嗽、呼吸急促、胸痛、胸闷、心悸、烦燥不安,继之咳出大量白色或粉红色泡沫样痰,严重者可出现休克及昏迷。体检可见呼吸频率快,重者有缺氧征象,心率增加,病侧肺布满水泡音,还有的可引起复张性低血压。全麻机械通气下的肺水肿往往发生于复张后手术即将结束及术毕半小时左右,病情紧急而危重,为严重的麻醉、手术并发症,如果无法及时诊断和抢救,轻则术后患者康复延迟,重则直接危及生命。 目前的观点普遍认为,RPE由于肺泡毛细血管通透性增加导致的肺水肿,至于如何导致肺泡毛细血管通透性增加,引起RPE的具体机制尚未明确,最近的研究表明可能为以下几种：1、机械损伤：由于膨肺时速度过快、压力过高致患肺复张时毛细血管机械损伤,使毛细血管内皮细胞间隙增大,同时由于膨肺时毛细血管内压增加,可促使水分、蛋白质和细胞成分漏出至肺间质和肺泡内；2、肺泡表面活性物质减少：肺萎陷后由于缺血、缺氧,Ⅱ型肺泡上皮细胞受损,肺泡表面活性物质减少,活性降低,肺泡表面张力增大,需较大的压力才‘能使患肺复张,于是产生更大的负压,从而促使肺毛细血管内水分向肺间质及肺泡移动,形成肺水肿；3、肺泡的再灌注损伤：缺血再灌注损伤,由于缺血、缺氧致肺血管缺氧性收缩,再灌注后产生的氧自由基,造成肺内皮细胞损伤；4、炎症介导反应：炎症反应是RPE的形成过程中一重要环节,复张肺激发气道急性炎症反应,多形核细胞释放IL-8、氧自由基及再灌注时氧自由基损伤,其病理变化为毛细血管通透性增加,渗出、水肿,中性粒细胞和单核细胞浸润。 TNF-α、IL-8是重要的致炎细胞因子,它们在急性肺损伤的始动与发展中起很重要的作用。TNF-α可刺激巨噬细胞合成和释放IL-8,异常升高的TNF-α与肺组织TNF-α受体结合,使溶酶体受损,酶外泄引起肺损伤,并能刺激血管内皮细胞,使肺血管内皮细胞表面间黏附因子-1(ICAM-1)表达和上调,导致ICAM-1与白细胞黏附,随血液渗出并迁移至炎症部分,引起肺损伤；能直接抑制血管内皮细胞黏附功能,促血栓形成,导致通气障碍,引起肺水肿。 IL-8被公认为炎症中导致肺组织损伤的特异性因子。其主要生物学活性是吸引和激活中性粒细胞,曾被命名为中性粒细胞激活肽、粒细胞趋化肽、中性粒细胞激活因子等。中性粒细胞与IL-8接触后发生形态变化,定向游走到反应部位并释放一系列活性产物,这些物质可导致机体局部的炎症反应,达到细胞损伤的目的。IL-8是一种招募中性粒细胞渗出到炎症部位的主要趋化因子,使肺组织中的中性粒细胞大量聚集和激活,发生炎症反应,引起肺组织损伤。TNF-α通过诱导其他细胞因子如1L-1、IL-6、IL-8等的产生和释放,在造成机体损伤的同时,可通过再激活炎症效应细胞释放更多的炎性因子,使炎症信号进一步放大和加强,产生“级联放大,,作用[3]。因而选择TNF-α的测定能更好地反映急性肺损伤炎症反应的强弱及观测治疗效果。TNF-α和IL-8介导了复张性肺水肿肺部炎症反应的发生与发展。 RPE的预后良好,其症状常于治疗后数小时至数天内消失,不留后遗症,但如果未能得到及时救治,RPE所致的低氧血症可加重水肿肺的损伤,甚至造成不可逆的呼吸窘迫综合征和多气管功能衰竭,从而导致死亡,病死率可高达20%。随着对本病的认识,预防及其重要,所以早期预处理改善组织灌注,减轻炎症对预防其发生以及预后非常重要。 乌司他丁(Ulinastatin)是从尿液中分离纯化的一种广谱水解酶抑制剂,对多种蛋白酶,糖和水解酶均有抑制作用。研究发现乌司他丁抑制炎症级联的多个环节,尤其可抑制黏附因子,中性粒细胞弹性蛋白酶等的释放,能稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放,增强超氧化物岐化酶的活性,有效清除氧自由基,有效地抑制IL-8合成,阻断IL-8与炎症反应和氧自由基之间的恶性循环及连锁反应,减轻肺损伤。乌司他丁通过竞争性抑制和非竞争性抑制等多种形式与多种酶的位点结合,能独立抑制多种酶的活性,同时其降解后的低分子量物质均能发挥作用,表明乌司他丁可迅速、高效抑制参与炎症的多种酶,减轻肺组织的炎症反应程度,改善肺的缺血再灌注损伤,使肺充血和渗出程度得以减轻。目前临床上,乌司他丁主要用于减轻重症急性胰腺炎导致的器官炎性损害,以及体外循环中的缺血再灌注损伤。已有研究表明,乌司他丁对心脏手术中参与肺炎性反应的炎性因子有影响,其对复张性肺水肿的治疗作用鲜有报导。因此本实验通过建立复张性肺水肿兔模型,复张前给予乌司他丁预处理,检测IL-8、TNF-a等在炎性反应中起重要介导作用的炎性因子,来探讨乌司他丁预处理对兔复张性肺水肿炎性反应的影响。 目的 探究乌司他丁预处理对兔复张性肺水肿炎性反应的影响。 方法 选用健康雄性新西兰白兔27只,体重(2.5-3.0)kg,随机分为三组：正常组(N组,n=9),不行肺塌陷操作,于复张前5min予生理盐水2ml/kg；对照组(C组,n=9),于复张前5min予生理盐水2ml/kg；乌司他丁组(Uti组,n=9),于复张前5min乌司他丁20000u/kg (10000u/ml)。Sakao改良法建立兔复张性肺水肿模型,术前禁食6小时。肌肉注射阿托品0.25mg,耳缘静脉注射2%戊巴比妥钠30mg/kg,仰卧位固定于手术台,于胸骨右缘3、4肋间放置气囊进入胸腔,气囊注入气体(10ml/kg),以7号线结扎套囊口,关闭胸腔。麻醉清醒后送返兔笼。7d后再次麻醉,气管切开、插管,分离右侧颈动脉穿插置管,连接监护仪监测动脉血压。N组与C组生理盐水2.0ml/kg; Uti组乌司他丁20000u/kg耳缘静脉注射。5min后生命体征基本平稳,C组与Uti组取出气囊,放置胸腔引流管行负压吸引,压力为-20cmH20,并用简易呼吸器鼓肺5次,气道压力15-20cmH2O,促使肺复张。最后钳闭胸腔引流管,拔除气管插管,自主呼吸空气。分别于复张前(T1)、复张后30 min(T2)、3h(T3)三个时点抽取动脉血3ml,分离血浆,放置-80°冰箱保存。5h后放血处死动物,解剖胸腔,观察肺脏情况,并迅速取右肺下叶相同部位组织10%福尔马林固定后常规石蜡包埋、切片和苏木素-伊红(HE)染色,普通光学显微镜下观察肺叶的病理学变化。血浆白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)的测量采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法,按说明书操作。 结果 肉眼观察,N组右侧肺叶与左侧肺叶无差别,右侧肺叶无损伤,肺组织表面光整,大体标本为正常肺组织；C组右肺体积较左肺增大,颜色较建肺红,弥漫性充血,水肿；Uti组右肺体积亦增大,充血、水肿程度较C组减轻。切片光镜下观察病理改变,石蜡切片HE染色镜下可见N组肺泡为正常肺泡组织,肺泡结构完整,肺泡壁无血肿,可见少量白细胞；C组弥漫性充血、水肿明显,肺间质增宽,可见水肿、渗出,肺泡水肿,大量中性粒细胞浸润,弥漫性毛细血管扩张、肺泡腔见红细胞,肺内大量多形核白细胞浸润,血管周围出现富含蛋白的水肿液形成了水肿套；Uti组可见轻度或中度弥漫性渗出、水肿,肺泡腔亦可见出血,但是程度较轻,白细胞浸润,肺间质水肿较C组明显减轻。 N、C与Uti三组在各时间点上血浆IL-8水平满足球对称假设(P=0.324),采用重复测量的方差分析。实验分组与时间之间的交互效应有统计学意义(F=12.89,P0.001),因此进一步做单独效应分析。在每一时间点上各实验组间血浆IL-8水平差异均有统计学意义(P均小于0.001)。两两比较的结果发现：在三个时间点上,N组血浆IL-8水平低于其它两组,差异有统计学意义(P均小于0.001),而C组与Uti组相比差异无统计学意义(P均大于0.05)。N组在三个时间点上血浆IL-8水平差异无统计学意义(P=0.193)；C组与Uti组两组三个时间点上血浆IL-8水平差异均有统计学意义(P0.001,P=0.035)。进一步的两两比较结果发现：肺复张后30mm (T2)、3h(T3)时C组血浆IL-8水平比复张前(T1)升高,差异均有统计学意义(P均小于0.001)；而肺复张后30min(T2)、3h(T3)时Uti组血浆IL-8水平跟复张前(T1)相比,差异均无统计学意义。 N、C与Uti三组在各时间点上血浆TNF-α水平不满足球对称假设(P=0.003),采用Greenhouse-Geisser方法进行校正。实验分组与时间之间的交互效应有统计学意义(F=31.77,P0.001),因此进一步做单独效应分析。在每一时间点上各实验组间血浆TNF-a水平差异均有统计学意义(P均小于0.001)。两两比较的结果发现：在三个时间点上,N组血浆TNF-a水平低于其它两组,差异有统计学意义(P均小于或等于0.001),而C组与Uti组相比差异无统计学意义(P均大于0.05)。N组在三个时间点上血浆TNF-a水平差异无统计学意义(P=0.829)；C组与Uti组两组在三个时间点上血浆TNF-a水平差异均有统计学意义(P0.001,P=0.022)。进一步的两两比较结果发现：肺复张后30min(T2)、3h(T3)时C组血浆TNF-a水平比复张前(T1)升高,差异均有统计学意义(P均小于0.001)；而肺复张后30min(T2)、3h(T3)时Uti组血浆TNF-a水平跟复张前(T1)相比,差异均无统计学意义。 结论 置入气囊法可成功制作兔RPE模型,迅速复张萎陷的兔肺可引起IL-8与TNF-a的释放和急性肺水肿,RPE前给予乌司他丁预处理可通过降低IL-8与TNF-a的释放,减轻肺水肿,从而对肺组织的急性损伤起一定的保护作用。
【图文】：
N、C与Uti三组在各时间点上血浆IL一8水平满足球对称假设(P二0.324)，采用重复测量的方差分析(见表1一2)。实验分组与时间之间的交互效应有统计学意义(F=12.89，P<0.001)，见图1一1，因此进一步做单独效应分析。在每一时间点上各实验组间血浆IL一8水平差异均有统计学意义(P均小于0.001)。两两比较的结果发现:在三个时间点上，N组血浆IL一8水平低于其它两组，差异有统计学意义(P均小于0.001)，而C组与Uti组相比差异无统计学意义(P均大于0.05)，见表1一2。N组在三个时间点上血浆IL一8水平差异无统计学意义(P=0.193);C组与Uti组两组三个时间点上血浆IL一8水平差异均有统计学意义(P<0.001，P=0.035)。进一步的两两L匕较结果发现:肺复张后30min(TZ)、3h(T3)时C组血浆IL一8水平比复张前(TI)升高，差异均有统计学意义(P均
弥漫性充血，水肿;Uti组右肺体积亦增大，充血、水肿程度较C组减轻。切片光镜下观察病理改变:石蜡切片HE染色镜下可见N组肺泡为正常肺泡组织，肺泡结构完整，肺泡壁无血肿，可见少量白细胞(图1一3);C组弥漫性充血、水肿明显，肺间质增宽，可见水肿、渗出，肺泡水肿，大量中性粒细胞浸润，弥漫性毛细血管扩张、肺泡腔见红细胞，肺内大量多形核白细胞浸润，，
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R563
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