脂肪酸结合蛋白5的谷胱甘肽化调控巨噬细胞活化及其在高氧性肺损伤中的机制研究

发布时间：2021-06-17 04:59

　　高氧治疗是一种临床上常用的有效且廉价的治疗手段,目前已经被广泛应用于缺氧、感染等多种疾病的治疗中。但在临床治疗中,高浓度、长时间的氧疗易引发肺、脑、眼等器官的损伤,所以限制了其在临床上的应用。其中,高氧性肺损伤是高氧治疗在临床上常见的并发症,它的发生和氧化应激密切相关,但其具体的调控机制仍有待进一步研究。氧化应激状态下,蛋白质上的半胱氨酸残基（-SH）和谷胱甘肽（Glutathione,GSH）可以形成混合型二硫键（Protein-SSG）,发生蛋白质的谷胱甘肽化,其去谷胱甘肽化过程主要由谷氧还蛋白（Glutaredoxin-1,Grx1）催化。目前,绝大多数蛋白发生谷胱甘肽化修饰后的功能改变及其体内生理学意义尚不明确。我们利用实验室已引进的Grx1敲除(Grx1^-/-)小鼠探究蛋白质的谷胱甘肽化在高氧性肺损伤疾病进程中的作用及其调控机制。研究发现Grx1缺失及蛋白质的谷胱甘肽化增加可显著缓解高氧诱导的肺损伤。此外肺脏主要组成细胞中,巨噬细胞对氧化应激最为敏感,且Grx1缺失的高氧造模组小鼠肺泡巨噬细胞中谷胱甘肽化水平显著增加,据此我们推测巨噬细胞在高氧性肺损伤的... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：130 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

谷胱甘肽化修饰示意图[26]

蛋白质的谷胱甘肽化修饰过程涉及较多因素,目前关于其调控机制的研究尚不够深入。而蛋白质的去谷胱甘肽化过程现已证实主要由谷氧还蛋白Grx1(Glutaredoxin-1)催化,该过程需要谷胱甘肽还原酶GR、GSH、NADPH等分子的参与[27,28](详见图2)。Grx1敲除的细胞中几乎检测不到去谷胱甘肽化修饰事件[29,30]。因而,Grx1敲除的细胞和小鼠常常被用来作为研究谷胱甘肽化修饰病理学和生理学意义的重要工具。多项研究表明,Grx1参与调控的蛋白谷胱甘肽化修饰在炎症和氧化应激相关疾病发生发展中发挥了重要作用。Grx1的缺失缓解了LPS诱导的肺部炎症[31];死亡受体Fas的谷胱甘肽化能够加重绿脓杆菌诱导的肺部炎症[32];此外,多种参与调控NF-κB通路的蛋白质可以发生谷胱甘肽化,进而调控免疫应答,参与多种炎症反应[29,33,34]。目前关于蛋白质的谷胱甘肽化是否参与调控高氧性肺损伤尚待阐明。我们使用对照小鼠和Grx1敲除小鼠建立了新生小鼠高氧性肺损伤模型。实验结果显示Grx1缺失可显著缓解高氧诱导的小鼠肺部损伤。进一步研究也表明巨噬细胞中Grx1蛋白及其调控的蛋白质谷胱甘肽化在小鼠高氧性肺损伤中起关键作用。

已有研究证实,FABP5在炎症反应和调节糖脂代谢过程中具有很重要的功能。病毒性肺炎中,FABP5的缺失促进了脂质氧化损伤增加,从而加重肺炎[42];另一项研究表明,FABP5能够促进高脂饮食诱导的皮肤炎症[43]。早期研究表明,巨噬细胞表型主要是由细胞因子或趋化因子的产生、表面蛋白的表达或特异信号通路的激活来定义[44]。随着近年来对巨噬细胞功能研究的不断深入,大量研究发现,某些代谢关键基因或代谢酶可直接或间接影响巨噬细胞的功能[45,46]。因此,本课题将对代谢相关蛋白FABP5的谷胱甘肽化修饰对巨噬细胞功能的影响进行深入探究。


本文编号：3234521