阻断TRB3/MDM2相互作用促进SLUG降解治疗肺纤维化

发布时间：2021-07-05 23:20

　　肺上皮细胞受损时,上皮细胞发生上皮间质转化（EMT）,进而促进肌成纤维细胞活化,细胞外基质堆积,引发肺纤维化,最终导致肺功能障碍。尽管最近的研究发现了多种肺纤维化发病的新机制,但寻找有效治疗肺纤维化的药物仍然是当今临床治疗的迫切需求。我们发现应激信号促进肺上皮细胞高表达TRB3,TRB3通过与E3泛素连接酶MDM2相互作用,抑制MDM2泛素化酶功能,导致促EMT核因子SLUG蛋白大量堆积在受损上皮细胞内,进而引发上皮细胞发生EMT,并通过诱导上皮细胞释放炎性细胞因子促进了肌成纤维细胞的活化。敲低TRB3的表达或打断TRB3/MDM2相互作用,能够促进SLUG蛋白的降解,进而抑制肺上皮细施间质转化和肌成纤维细胞的活化。为了把该理论转化至临床治疗,我们从MDM2结构域中筛选到一段可打断TRB3/MDM2相互作用的小分子多狀,并合成订书肤PMR3。该巧书肋能够抑制肺上皮细胞EMT进程和肌成纤维细胞活化,有效治疗急性和慢性肺纤维化。我们的研究不仅发现了肺纤维化发病的新机制,也为肺纤维化和纤维增生性疾病治疗提供了极有前景的先导化合物。 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：97 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文详细摘要
英文详细摘要
综述一 上皮依赖的促纤维化环境在特发性肺纤维化疾病中的作用及研究进展
    参考文献
综述二 上皮间质转化在组织纤维化疾病中的研究进展
    参考文献
摘要
Abstract
前言
实验材料
实验方法
实验结果
    1. 过表达TRB3诱导肺上皮细胞间质转化
    2. TRB3通过增加SLUG蛋白稳定性促进肺上皮细胞间质转化
    3. TRB3通过与MDM2相互作用增加SLUG蛋白稳定性
    4. TRB3与E3泛素连接酶MDM2结构域中锌指和环指结构相互作用
    5. TRB3抑制MDM2酶活性
    6. 阻断TRB3/MDM2相互作用抑制TRB3促间质转化作用
    7. 订书肽SMR3治疗急性和慢性肺纤维化
讨论
参考文献
缩略词表(Abbreviation)
个人简历
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]EMT or apoptosis: a decision for TGF-β[J]. Jianguo Song ~1Laboratory of Molecular Cell Biology,institute of Biochemistry and Cell Biology,Shanghai Institutes for Biological Sciences,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031,China.  Cell Research. 2007(04)



本文编号：3267030