二甲双胍抑制EGFR-TKI所致肺间质纤维化的作用和机制的研究

发布时间：2017-04-27 05:07

  本文关键词：二甲双胍抑制EGFR-TKI所致肺间质纤维化的作用和机制的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景:目前,肺癌已成为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)占所有肺癌病例总数的80%~85%。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)为代表的靶向治疗药物对EGFR突变阳性的NSCLC患者有显著疗效,常见的包括吉非替尼(gefitinib,商品名:易瑞沙)和厄洛替尼(erlotinib,商品名:特罗凯),它们已成为特定NSCLC患者一线治疗药物。但是在TKI治疗过程中可能会出现严重的并发症——间质性肺炎。尽管其发病率非常低,但一旦发生会对患者产生致命危害。但临床上尚没有有效的预防EGFR-TKI相关性间质性肺炎的措施。因此,发现有效预防EGFR-TKI引起的间质性肺炎的措施对于提高TKI应用安全性、改善患者预后具有非常重要的科学意义和临床价值。EGFR-TKI相关性间质性肺炎的基本病理改变是肺间质纤维化,其分子机制尚不明确。但近来多个研究指出转化生长因子(Transforming growth factor,TGF)β1是引起肺纤维化的重要原因。在肺纤维化患者和纤维化动物模型的支气管肺泡灌洗液中均发现TGF-β1水平明显增高,且阻断TGF-β信号通路则能改善动物模型的肺纤维化。白细胞介素6(Interleukin-6,IL-6)是TGF-β关键的下游分子,TGF-β/IL-6轴的活化引起上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),一方面促进肿瘤细胞发生EGFR-TKI耐药,另一方面促进肺纤维化的发生发展。因此,目前TGF-β相关信号通路的活化和EMT被认为是EGFR-TKI引起肺纤维化发生的重要机制。阻断TGF-β信号通路和逆转EMT有可能预防和减缓EGFR-TKI治疗过程中肺纤维化的发生和发展。二甲双胍(Metformin)作为一种被广泛应用于2型糖尿病的经典降糖药物,其安全性好,价格低廉。我们前期研究发现二甲双胍可以显著逆转EGFR-TKI耐药细胞的耐药性,同时减弱TGF-β1表达,降低其下游信号通路活化,并逆转EMT过程。由此我们认为二甲双胍可能可以通过抑制TGF-β信号通路活性、逆转EMT而减缓EGFR-TKI相关性肺纤维化的发生和发展。目的:表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者具有显著疗效,然而严重的并发症——间质性肺炎限制了其广泛应用。现有研究表明二甲双胍能减弱TGF-β表达、逆转EMT,并抑制肺以外器官纤维化。我们的研究旨在探明二甲双胍是否能够通过抑制TGF-β信号通路活性以及逆转EMT过程而减缓EGFR-TKI诱导的肺纤维化的发生和发展。方法:本研究主要通过MTT、Ki-67、流式细胞凋亡检测、免疫荧光、免疫组化、Western blot、酶联免疫吸附实验、构建博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化动物模型等实验方法,检测二甲双胍通过抑制TGF-β信号通路、逆转EMT过程从而减缓EGFR-TKI诱导的肺纤维化作用。结果:1.本研究证实了口服降糖药二甲双胍在体外可以有效的抑制TGF-β的分泌,明显减弱TGF-β下游分子pSmad2、pSmad3和pSTAT3活性。2.外源性直接给予TGF-β1及经TKI处理后PC-9肺癌细胞的条件培养基均能明显增强肺成纤维细胞HFL-1纤维化标志物Collegen1a1(COL1A1)和α-actin表达,同时二甲双胍能抑制其纤维化标志物的表达。3.在体内实验中,吉非替尼灌胃博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠模型后,大鼠肺组织纤维化和EMT程度增加。而同时联合二甲双胍灌胃的大鼠肺组织纤维化程度明显较单纯灌胃吉非替尼组低,并抑制了TGF-β信号通路活性,逆转了EMT进程。结论:二甲双胍能有效减缓EGFR-TKI诱导的肺纤维化的发生和发展,其作用机制可能是抑制TGF-β信号通路的活性以及逆转EMT过程。
【关键词】：二甲双胍 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 肺纤维化 TGF-β 上皮间质转化
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R563.9
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 英文摘要6-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 二甲双胍抑制EGFR-TKI所致肺间质纤维化作用和机制的体外研究12-29
• 2.1 材料与方法13-19
• 2.2 结果19-26
• 2.3 讨论26-29
• 第三章 二甲双胍抑制EGFR-TKI所致肺间质纤维化作用和机制的体外研究29-42
• 3.1 材料与方法29-35
• 3.2 结果35-40
• 3.3 讨论40-42
• 全文结论42-43
• 参考文献43-48
• 文献综述 二甲双胍治疗纤维化疾病的机制和研究48-57
• 参考文献52-57
• 硕士研究生期间发表论文57-58
• 致谢58

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 成杰;蔡明江;贾永莉;尹照华;;二甲双胍的应用现状调查[J];实用糖尿病杂志;2005年06期

2 潘明政;;二甲双胍伤肾吗[J];医药与保健;2008年11期

3 衡先培;;二甲双胍的临床应用[J];中国乡村医药;2006年02期

4 H.Mehnert,邵丙扬;二甲双胍在糖尿病治疗中的地位[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;1999年02期

5 王煜;;二甲双胍的临床应用疗效评析[J];药品评价;2012年10期

6 伍晓玲,梁常禧,罗碧云;诺和灵与甲双胍强化治疗2型糖尿病22例效果观察及护理[J];右江民族医学院学报;2002年04期

7 陈凌;二甲双胍的临床应用体会[J];山东医药;1994年06期

8 赵红玲;张雪坤;;二甲双胍的降糖外作用研究进展[J];医学理论与实践;2011年16期

9 ;古老的药物 崭新的应用[J];科技传播;2011年17期

10 郑媛媛;;甲双胍通过改变微生物叶酸和甲硫氨酸的代谢延缓秀丽隐杆线虫的衰老[J];中国病理生理杂志;2013年10期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 侯沃霖;张丹丹;刘芳;陆蔚;殷峻;李鸣;卢逢娣;包玉倩;贾伟平;;二甲双胍可降低女性2型糖尿病患者的血清CA125水平[A];中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2013年

2 朱云云;冯怡;沈岚;王彬;阮克峰;从文娟;;二甲双胍预防2型糖尿病的尿液代谢组学研究[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年

3 安慧杰;魏蕊;杨进;王广;洪天配;;二甲双胍促进血管内皮一氧化氮合酶复偶联的作用及其机制[A];中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2013年

4 杜云波;赵英萍;;二甲双胍致糖尿病乳酸性酸中毒12例的临床分析[A];中国病理生理学会危重病医学专业委员会第八届全国大会暨中华呼吸病学会呼吸生理和重症监护学组年会论文集[C];2008年

5 郭力;李显筑;王梅;;二甲双胍对糖尿病患者心血管危险因素的影响及其机理探讨[A];中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编[C];2001年

6 张丹丹;刘芳;唐峻岭;郑泰山;陆慧娟;谢君;卢逢娣;包玉倩;贾伟平;;2型糖尿病患者血清CA199水平的性别差异及二甲双胍对其影响[A];中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2013年

7 吴加华;周嘉强;;二甲双胍对葡萄糖-6-磷酸酶基因表达的抑制作用及其机制[A];2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛论文摘要[C];2013年

8 吴加华;周嘉强;;二甲双胍对葡萄糖-6-磷酸酶基因表达的抑制作用及其机制[A];中国药理学与毒理学杂志(2013年6月第27卷第3期)[C];2013年

9 王述进;;二甲双胍对2型糖尿病患者血清c反应蛋白水平的影响[A];全国首届代谢综合征的基础与临床专题学术会议论文汇编[C];2004年

10 安慧杰;刘金波;柯静;王广;洪天配;;二甲双胍逆转波动性高糖诱导的内皮细胞功能失调的机制研究[A];中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2012年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 秦家珍;服二甲双胍监测肾功能[N];医药养生保健报;2007年

2 健康时报实习记者 井超;缓释降糖药别掰开吃[N];健康时报;2009年

3 钱荣立;二甲双胍不是减肥药[N];健康报;2003年

4 王欣;二甲双胍的临床新用[N];医药养生保健报;2006年

5 彦珉;二甲双胍的“后现代生活”[N];医药经济报;2008年

6 徐述湘;50年应用 二甲双胍成为降糖经典药物[N];中国医药报;2008年

7 章潮忠 袁克俭;“老当益壮”的二甲双胍[N];健康报;2006年

8 韩咏霞;五种情况慎用二甲双胍[N];医药经济报;2008年

9 裘影萍;特殊人群慎服二甲双胍[N];医药经济报;2009年

10 健康时报记者 戴志悦;服二甲双胍别喝酸奶[N];健康时报;2009年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 姚新明;二甲双胍对糖尿病肾脏疾病的保护作用及机制探讨[D];安徽医科大学;2014年

2 许国顺;二甲双胍对造血免疫系统辐射损伤防护作用及分子机制研究[D];北京协和医学院;2013年

3 张艳飞;二甲双胍对2型糖尿病合并结直肠癌患者预后的影响及其机制[D];南方医科大学;2013年

4 张涛;二甲双胍对膀胱癌的抑制作用及其机制研究[D];山东大学;2014年

5 李伟宁;二甲双胍对HaCaT细胞增殖信号通路及豚鼠耳银屑病模型影响研究[D];山东大学;2014年

6 黄为;二甲双胍对胆管癌细胞株RBE的作用及其机制研究[D];中南大学;2012年

7 肖行远;二甲双胍通过抑制IGF-1轴下调良性前列腺上皮细胞生长活性的研究[D];华中科技大学;2012年

8 范军;二甲双胍对大鼠海马神经元GABA_A受体转运调节及其抗焦虑作用[D];华中科技大学;2014年

9 屈展;二甲双胍对肝癌细胞体内外增殖及凋亡的影响及其机制研究[D];中南大学;2012年

10 杨淑敏;二甲双胍、罗格列酮对脂肪和肝脏色素上皮衍生因子表达分泌的影响及机制研究[D];重庆医科大学;2013年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 许斌斌;二甲双胍、塞来昔布对小鼠结直肠肿瘤预防作用的研究[D];福建医科大学;2015年

2 王槐文;二甲双胍联合放疗诱导结直肠癌细胞凋亡的分子机制研究[D];福建医科大学;2015年

3 刘佳;二甲双胍对糖尿病大鼠的骨保护作用与内质网应激的关系[D];福建医科大学;2015年

4 王静璐;二甲双胍通过调节EGFR信号通路抑制子宫内膜癌细胞增殖的研究[D];郑州大学;2015年

5 史明星;二甲双胍对子宫内膜癌细胞系脂联素表达的影响[D];郑州大学;2015年

6 彭铮;二甲双胍通过p38MAPK信号通路抑制ERCC1基因逆转卵巢癌细胞的顺铂耐药性[D];郑州大学;2015年

7 王涛;二甲双胍对人食管癌细胞系KYSE450增殖和凋亡的影响及其机制[D];郑州大学;2015年

8 马彦荣;基于Octs和Mate1分别探究阿替洛尔和美托洛尔对大鼠二甲双胍药动学的影响[D];兰州大学;2015年

9 孟祥丽;二甲双胍增加食管鳞癌对顺铂化疗敏感性的机制研究[D];新乡医学院;2015年

10 丁跃;二甲双胍对人网膜脂肪细胞中v-SNAREs家族表达的影响[D];山西医科大学;2015年

  本文关键词：二甲双胍抑制EGFR-TKI所致肺间质纤维化的作用和机制的研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：329961